Pesquisadores do Weill Cornell Medical College descobriram uma reação em cadeia no sistema imunológico que pode ajudar a explicar por que pessoas com doença inflamatória intestinal (DII) enfrentam um risco maior de câncer colorretal. Descobertas pré-clínicas mostram como os sinais no intestino desencadeiam um aumento súbito de glóbulos brancos na medula óssea, criando condições que promovem o crescimento do tumor. O trabalho também aponta para novas formas de detectar, rastrear e potencialmente reduzir o risco de cancro em pessoas com DII.
O estudo centrou-se na TL1A, uma proteína sinalizadora inflamatória conhecida por estar associada à DII e ao câncer colorretal. Os medicamentos concebidos para bloquear o TL1A demonstraram efeitos poderosos em ensaios clínicos de DII, mas os cientistas ainda não compreendem completamente como esta proteína impulsiona a inflamação e o desenvolvimento do cancro. Num estudo publicado em imunidadeA equipe mostrou que o TL1A exerce a maior parte de seus efeitos através de um grupo de células imunológicas no intestino chamadas ILC3s. Quando o TL1A ativa essas células, elas extraem um grande número de neutrófilos (um tipo de glóbulo branco) da medula óssea e mudam seu comportamento de forma a promover a formação de tumores.
“Essas descobertas são importantes, dado o intenso interesse da comunidade médica em compreender o papel do TL1A na DII e seu papel potencial no câncer colorretal relacionado, para o qual temos poucas estratégias para reduzir o risco de câncer”, disse o autor sênior do estudo, Randy Longman, MD, diretor do Jill Roberts Center for Inflammatory Bowel Disease e do NewYork-Presbyterian/Weill Cornell Medical Center no Weill Cornell Medical College e professor associado de medicina na Weill Cornell Medicine.
Por que a DII acarreta um risco maior de câncer
A DII, que inclui a doença de Crohn e a colite ulcerosa, é caracterizada por uma inflamação duradoura do trato digestivo. De acordo com os Centros de Controle e Prevenção de Doenças, 2,4 a 3,1 milhões de americanos têm esta doença. Além dos sintomas digestivos, a doença inflamatória intestinal aumenta a probabilidade de outras doenças autoimunes e inflamatórias e aumenta drasticamente o risco de câncer colorretal. Quando as pessoas com doença inflamatória intestinal desenvolvem cancro, este manifesta-se frequentemente numa idade mais jovem e tem um prognóstico pior.
Os investigadores descobriram que o TL1A é produzido principalmente por células imunitárias já presentes no intestino inflamado e impulsiona o crescimento do tumor principalmente através dos seus efeitos nas células ILC3. Uma vez ativadas, essas células residentes no intestino liberam o fator estimulador de colônias de granulócitos e macrófagos (GM-CSF), uma substância que estimula a produção de células sanguíneas. Este sinal desencadeia um processo denominado “granulopoiese de emergência” – um rápido aumento na produção de neutrófilos na medula óssea – que então move essas células para o intestino. Em modelos de cancro intestinal em ratos, a mera presença destes neutrófilos foi suficiente para acelerar o desenvolvimento do tumor.
Alterações promotoras de tumores nas células imunológicas
Os neutrófilos são conhecidos por ajudar no crescimento do tumor colorretal, liberando moléculas reativas que danificam o DNA das células intestinais. Neste estudo, a equipe também descobriu que as células ILC3 desencadeiam padrões únicos de atividade genética nos neutrófilos. Este padrão inclui maior atividade de genes associados ao desenvolvimento e progressão do câncer. Alterações semelhantes na expressão gênica foram encontradas em amostras de tecido do cólon de pacientes com colite relacionada à DII. É importante ressaltar que esta característica promotora de tumores foi menos evidente em pacientes que receberam tratamentos experimentais que bloquearam o TL1A.
Novos alvos para tratamento e prevenção
As descobertas sugerem que vários componentes desta via imunológica poderiam servir como futuros alvos terapêuticos. Além do próprio TL1A, as células ILC3, GM-CSF e neutrófilos recrutados por ILC3 podem desempenhar um papel nas estratégias para tratar a DII e, ao mesmo tempo, reduzir o risco de câncer colorretal.
“Penso que será entusiasmante para os médicos da área da DII saber que existe um processo sistémico em jogo, envolvendo o intestino e a medula óssea, que poderia potencialmente impulsionar a medicina de precisão na DII”, disse a primeira autora do estudo, Sílvia Pires, Ph.D., professora de medicina e membro do laboratório Longman.
No que os pesquisadores estão trabalhando a seguir
A equipe continua estudando como funciona essa rede de comunicação imunológica durante a inflamação intestinal. Trabalhos futuros irão explorar se a exposição precoce ou ocasional ao GM-CSF pode estimular as células da medula óssea de uma forma que aumente a suscetibilidade à DII ao longo do tempo, potencialmente abrindo a porta para intervenções precoces e estratégias de prevenção.
