A esclerose múltipla (EM) afeta aproximadamente 2,3 milhões de pessoas em todo o mundo. Em cerca de 80% dos casos, a doença envolve inflamação do cerebelo, uma região do cérebro crítica para o equilíbrio e o movimento coordenado. Danos nesta área podem causar tremores, movimentos instáveis e dificuldade de controlar os músculos. Esses sintomas tendem a piorar com o tempo, à medida que o tecido saudável do cerebelo é perdido.
Uma nova pesquisa da UC Riverside fornece novos insights sobre por que esse declínio ocorre. A pesquisa foi publicada em Anais da Academia Nacional de CiênciasSaliente que a disfunção mitocondrial é uma das principais causas da degradação progressiva dos neurônios cerebelares, chamados células de Purkinje. A perda destas células parece estar intimamente associada ao agravamento dos problemas de movimento em pessoas com EM.
Inflamação, perda de mielina e falha de energia
A EM é definida por inflamação e desmielinização contínuas no sistema nervoso central. A desmielinização é o processo no qual a mielina (o isolamento protetor que envolve as fibras nervosas do cérebro e da medula espinhal) é danificada ou destruída. Sem esse isolamento, é difícil que os sinais elétricos viajem de forma eficiente ao longo dos nervos, levando a uma variedade de sintomas neurológicos.
As mitocôndrias desempenham papéis diferentes, mas igualmente importantes. Essas estruturas fornecem a maior parte da energia da célula, razão pela qual são frequentemente chamadas de “estação de energia” da célula.
“Nosso estudo, conduzido pela minha estudante de pós-graduação Kelly Atkinson, propõe que a inflamação e a desmielinização no cerebelo perturbam a função mitocondrial, levando a danos neurais e à perda de células de Purkinje”, disse Seema Tiwari-Woodruff, professora de biomedicina na Universidade da Califórnia, Riverside School of Medicine, que liderou a equipe de pesquisa. “Observamos uma perda significativa da proteína mitocondrial COXIV nas células desmielinizantes de Purkinje, sugerindo que o dano mitocondrial leva diretamente à morte celular e ao dano cerebelar”.
Por que as células de Purkinje são importantes
Os movimentos diários, como caminhar, alcançar ou equilibrar-se, dependem de uma coordenação estreita entre músculos, órgãos sensoriais e múltiplas áreas do cérebro. O cerebelo desempenha um papel central neste processo.
“Existem células especializadas dentro do cerebelo chamadas neurônios de Purkinje”, disse Tiwari-Woodruff. “Essas células grandes e altamente ativas ajudam a coordenar movimentos suaves e precisos – como dançar, jogar uma bola ou até mesmo caminhar. Elas são essenciais para o equilíbrio e as habilidades motoras finas.”
Na esclerose múltipla e doenças neurológicas relacionadas, os danos ao cerebelo muitas vezes levam à morte progressiva das células de Purkinje. Quando estes neurónios desaparecem, as pessoas podem desenvolver ataxia, um distúrbio caracterizado por má coordenação e movimentos erráticos.
“Nosso estudo analisou o tecido cerebral de pessoas com esclerose múltipla e descobriu que esses neurônios tinham problemas graves: tinham menos ramificações, perdiam mielina e tinham problemas mitocondriais, o que significava que havia um problema com seu fornecimento de energia”, disse Tiwari-Woodruff. “Como as células de Purkinje desempenham um papel tão importante no movimento, a sua perda pode levar a sérios problemas de movimento. Compreender porque são danificadas na esclerose múltipla pode ajudar-nos a encontrar melhores tratamentos para proteger o movimento e o equilíbrio nas pessoas com esta doença.”
Evidências de modelos de mouse MS
Para entender melhor como essas mudanças ocorrem, os pesquisadores também estudaram a encefalomielite autoimune experimental (EAE), um modelo de camundongo que desenvolve sintomas semelhantes aos da esclerose múltipla. Isto permitiu-lhes acompanhar as alterações mitocondriais à medida que a doença progredia.
Os ratos mostraram um declínio gradual nas células de Purkinje ao longo do tempo, semelhante ao que ocorre em humanos com esclerose múltipla.
“Os neurônios restantes não podem funcionar adequadamente porque suas mitocôndrias (as partes produtoras de energia) começam a falhar”, disse Tiwari-Woodruff. “Também descobrimos que a mielina se decompõe no início da doença. Esses problemas – perda de energia, perda de mielina e danos aos neurônios – começam cedo, mas à medida que a doença se torna mais grave, a morte real das células cerebrais tende a ocorrer mais tarde. A perda de energia nas células cerebrais parece ser uma parte fundamental dos danos que ocorrem na EM.”
Embora o modelo EAE não possa replicar todas as características da EM, a sua semelhança com a condição humana torna-o uma ferramenta poderosa para estudar a neurodegeneração e testar novos tratamentos.
Estratégias terapêuticas direcionadas às mitocôndrias
“Nossas descobertas fornecem informações importantes sobre a progressão da disfunção cerebelar na esclerose múltipla”, disse Tiwari-Woodruff. “Visar a saúde mitocondrial pode ser uma estratégia promissora para retardar ou prevenir o declínio neurológico e melhorar a qualidade de vida das pessoas com esclerose múltipla. Este estudo nos aproxima da compreensão dos mecanismos complexos da esclerose múltipla e do desenvolvimento de tratamentos mais eficazes e direcionados para esta doença debilitante”.
o que acontece a seguir
A equipa de investigação está agora a explorar se o dano mitocondrial se estende das células de Purkinje a outros tipos de células cerebelares, incluindo oligodendrócitos, que ajudam a formar a substância branca, e astrócitos, que suportam a função cerebral geral.
“Para responder a esta questão, um dos nossos projetos de investigação em curso centra-se no estudo das mitocôndrias em tipos específicos de células cerebrais no cerebelo”, disse Tiwari-Woodruff. “Essa pesquisa poderia abrir a porta para encontrar maneiras de proteger o cérebro desde o início, como aumentar a energia das células cerebrais, ajudando-as a reparar seu revestimento protetor de mielina ou acalmando o sistema imunológico antes que muitos danos sejam causados.
A importância da pesquisa contínua
Tiwari-Woodruff enfatizou a importância mais ampla do investimento contínuo na investigação médica.
“Cortar o financiamento para a ciência só irá retardar o progresso quando mais precisamos dele”, disse ela. “O apoio público à investigação é agora mais importante do que nunca.”
A pesquisa foi conduzida por Tiwari-Wodruff e Atkinson, juntamente com Shane Desfore, Micah Feria, Maria T. Sekyia, Marvelous Osusunde, Sandhadhya Sriram, Saima Nori, Wendy Rincóna e Britani Bello.
Os pesquisadores analisaram tecido cerebelar post-mortem de pacientes com esclerose múltipla secundária progressiva e compararam-no com tecido de doadores saudáveis. As amostras foram obtidas do NeuroBioBank do National Institutes of Health e da Cleveland Clinic.
O financiamento para o estudo foi fornecido pela Sociedade Nacional de Esclerose Múltipla.
O artigo de pesquisa é intitulado “Atividade mitocondrial reduzida no cerebelo desmielinizado na esclerose múltipla progressiva e EAE crônica leva à perda de células de Purkinje”.
