Como é que as células estaminais embrionárias se transformam em células cerebrais e que genes tornam possível esta transformação? Um novo estudo publicado em 5 de janeiro Neurociência da Natureza Use ferramentas poderosas de edição de genes para resolver este problema. A pesquisa foi liderada pelo Professor Sagiv Shifman do Instituto de Ciências da Vida da Universidade Hebraica de Jerusalém, em colaboração com o Professor Binnaz Yalcin do INSERM na França. A equipe de pesquisa usou uma tela knockout CRISPR em todo o genoma para identificar genes essenciais nos estágios iniciais do desenvolvimento do cérebro.
Os pesquisadores começaram com um objetivo claro: determinar quais genes são necessários para que as células cerebrais se formem corretamente.
Usando a tecnologia de edição genética CRISPR, eles desativaram individualmente quase 20 mil genes e observaram o que aconteceu quando as células-tronco embrionárias tentaram se transformar em células cerebrais. Os experimentos foram realizados em células-tronco e durante sua transformação em células nervosas. Ao desligar um gene de cada vez, os cientistas podem identificar os genes necessários para que o processo se desenvolva normalmente.
Esta abordagem sistemática permitiu à equipe delinear as principais etapas da diferenciação neural. No total, eles identificaram 331 genes críticos para a produção de neurônios. Muitos desses genes não foram previamente associados ao desenvolvimento inicial do cérebro. Os resultados fornecem novos insights sobre fatores genéticos que podem contribuir para condições de neurodesenvolvimento, incluindo alterações no tamanho do cérebro, autismo e atrasos no desenvolvimento.
Novos genes ligados a doenças cerebrais identificados
Uma das descobertas mais importantes foi a descoberta de que um gene chamado PEDS1 está associado a um distúrbio do neurodesenvolvimento até então desconhecido.
O PEDS1 é necessário para a produção de plasmalogênios, um tipo específico de fosfolipídio de membrana que é particularmente abundante na mielina, o revestimento gorduroso que isola as fibras nervosas. Os rastreios CRISPR revelaram que o PEDS1 também desempenha um papel fundamental na formação de células nervosas e que a perda do gene leva à redução do tamanho do cérebro. Com base nestas observações, os investigadores propuseram que a falta de PEDS1 pode interferir no desenvolvimento do cérebro humano.
Esta ideia é apoiada por testes genéticos de duas famílias não relacionadas. Em ambos os casos, descobriu-se que crianças com sintomas graves de desenvolvimento apresentavam mutações raras no PEDS1. As crianças afetadas apresentam atrasos no desenvolvimento e cérebros menores.
Confirmando o papel do PEDS1 na formação do cérebro
Para determinar se a perda de PEDS1 causou diretamente estes efeitos, os investigadores recorreram a modelos experimentais e desativaram o gene. Estes testes confirmaram que o PEDS1 é necessário para o desenvolvimento normal do cérebro. Sem ele, as células nervosas não podem se formar ou migrar adequadamente. Estes resultados ajudam a explicar as características clínicas observadas em crianças portadoras de mutações.
O professor Sagiv Shifman, da Escola de Matemática e Ciências Naturais da Universidade Hebraica, explica: “Ao rastrear a diferenciação de células-tronco embrionárias em células nervosas e interromper sistematicamente quase todos os genes do genoma, criamos um mapa de genes necessários para o desenvolvimento do cérebro. Este mapa pode nos ajudar a entender melhor como o cérebro se desenvolve e identificar genes associados a distúrbios do neurodesenvolvimento ainda não descobertos. O PEDS1 Identificar as causas genéticas dos distúrbios do desenvolvimento em crianças e elucidar suas funções abre a porta para um melhor diagnóstico e aconselhamento genético para famílias, e pode, em última análise, apoiar o desenvolvimento de tratamentos direcionados.”
Como a função genética molda os padrões de herança
O estudo também revela tendências mais amplas que podem ajudar a prever como os distúrbios do desenvolvimento neurológico são herdados. Os genes que controlam a atividade de outros genes, incluindo aqueles envolvidos na transcrição e na regulação da cromatina, estão frequentemente associados a doenças dominantes. Nestes casos, uma mutação em apenas uma cópia do gene é suficiente para causar a doença.
Em contraste, as doenças associadas a genes metabólicos, incluindo PEDS1, são frequentemente recessivas. Isto significa que ambas as cópias do gene devem ser alteradas e, normalmente, cada progenitor carrega uma cópia alterada. Compreender como as vias biológicas se relacionam com os padrões genéticos pode ajudar pesquisadores e médicos a identificar e priorizar genes relacionados a doenças.
Novas pistas sobre autismo e atrasos no desenvolvimento
Os pesquisadores também criaram um “mapa de necessidades” que mostra quando genes específicos são necessários durante o desenvolvimento. Este mapa ajuda a distinguir os mecanismos genéticos associados ao autismo daqueles associados a atrasos no desenvolvimento.
Os genes que são críticos em muitas fases do desenvolvimento estão mais intimamente ligados aos atrasos no desenvolvimento. Entretanto, genes que são particularmente importantes na formação de células nervosas estão mais intimamente ligados ao autismo. As descobertas ajudam a explicar por que diferentes perturbações genéticas causam sintomas sobrepostos e apoiam a ideia de que mudanças precoces no desenvolvimento do cérebro podem contribuir para o autismo.
Dados abertos para a comunidade de pesquisa
A pesquisa foi apoiada pela Israel Science Foundation (ISF), pelo Programa ISF-Broad Institute e pelo Programa de Pesquisa Biomédica MAVRI.
Para apoiar futuras descobertas, a equipe lançou um banco de dados online aberto contendo as descobertas, permitindo que pesquisadores de todo o mundo explorem os dados:
https://aa-shifman.shinyapps.io/Neuro_Diff_Screen/
O professor Schiffman acrescentou: “Esta foi uma ideia brilhante da estudante de doutoramento Alana Amelan, que fez grande parte da investigação e criou o website. Esperamos que as nossas descobertas sirvam a comunidade científica como um todo, apoiando o trabalho em curso sobre os genes que identificámos e ajudando os investigadores a identificar outros genes ligados a distúrbios do neurodesenvolvimento.”
Fundações para futuras pesquisas sobre o cérebro
No geral, o estudo fornece um mapa genético detalhado do desenvolvimento inicial do sistema nervoso e revela a base molecular das doenças cerebrais recentemente descobertas.
Estas descobertas podem melhorar o diagnóstico genético de doenças do neurodesenvolvimento e ajudar a orientar futuras pesquisas destinadas à prevenção e ao tratamento.
