- Os cientistas criaram uma nova maneira de prever como as células cancerosas evoluirão quando ganharem ou perderem cromossomos inteiros.
- Estas grandes alterações cromossómicas podem remodelar rapidamente os tumores, ajudando-os a crescer, a adaptar-se ao stress e a resistir ao tratamento.
- Uma nova ferramenta chamada ALFA-K revela quais alterações cromossômicas ajudam as células cancerígenas a crescer e quais alterações cromossômicas as impedem.
- O estudo mostra que copiar todo o genoma protege as células cancerígenas dos danos causados pela extrema instabilidade cromossômica.
- As descobertas abrem a porta para tratamentos de câncer conscientes da evolução, que prevêem como os tumores mudam, em vez de reagirem após o surgimento da resistência.
Nova maneira de prever a evolução do câncer
Os cientistas do Moffitt Cancer Center criaram uma nova maneira de prever como as células cancerígenas evoluirão quando ganharem ou perderem cromossomos inteiros. Estas alterações genéticas em grande escala podem dar uma vantagem aos tumores, ajudando-os a crescer mais rapidamente, a adaptar-se ao stress e a resistir ao tratamento.
O estudo foi publicado em comunicações da naturezaintroduziu uma ferramenta computacional chamada ALFA-K. Ele analisa dados longitudinais de células únicas para rastrear como as células cancerígenas adotam diferentes combinações de cromossomos ao longo do tempo. Ao fazer isso, o método pode identificar quais padrões cromossômicos são favorecidos à medida que os tumores evoluem.
Estes resultados desafiam a ideia de que a evolução do cancro é impulsionada apenas pelo acaso. Em vez disso, o estudo mostra que os tumores seguem padrões mensuráveis moldados pela composição cromossómica, pressões evolutivas e pressões relacionadas com o tratamento. A estrutura fornece uma nova maneira de prever como os cânceres mudam e como respondem ao tratamento.
Perguntas e respostas com Dra. Noemi Andorautor correspondente e membro associado Programa Integrado de Oncologia Matemática Na Moffitt.
Que pergunta você deseja responder com esta pesquisa? Por que é importante entender o câncer?
O câncer evolui. À medida que os tumores crescem, as suas células continuam a cometer erros ao copiar e dividir o ADN. Muitos desses erros envolvem ganhar ou perder cromossomos inteiros. Isso cria uma mistura de células cancerígenas com diferentes combinações de cromossomos dentro do mesmo tumor.
O problema é que os investigadores não têm uma forma fiável de determinar quais as combinações que ajudam as células cancerígenas a sobreviver. O número de estados cromossômicos possíveis é enorme, e a maioria dos métodos existentes só consegue capturar um instantâneo no tempo ou o comportamento médio de muitas células.
ALFA-K foi desenvolvido para resolver este problema usando dados unicelulares longitudinais para reconstruir como as células cancerígenas se movem através dos estados cromossômicos ao longo do tempo e quais estados são favorecidos pela evolução. Sem esta compreensão, a progressão do cancro e a resistência ao tratamento podem parecer imprevisíveis. Nosso trabalho mostra que eles seguem regras mensuráveis.
Por que as alterações cromossômicas são tão importantes para o crescimento do tumor e a resposta ao tratamento?
Os cromossomos contêm centenas ou milhares de genes. Quando uma célula cancerosa ganha ou perde um cromossomo, ela altera imediatamente a dosagem de muitos genes. Isto pode mudar instantaneamente a forma como as células crescem, se dividem ou respondem ao estresse.
Estas mudanças permitem que as células cancerígenas dêem grandes saltos evolutivos, em vez de pequenos ajustes. Eles também criam diversidade dentro do tumor, o que aumenta a chance de algumas células sobreviverem ao tratamento.
É importante ressaltar que os efeitos dessas alterações dependem da composição cromossômica existente na célula. A mesma alteração cromossômica pode ser benéfica em uma situação, mas prejudicial em outra. Esta dependência do contexto ajuda a explicar porque é que a evolução do cancro é tão difícil de prever.
Como o ALFA-K difere das ferramentas anteriores? O que isso permite aos pesquisadores fazer?
Antes do ALFA-K, as alterações cromossômicas eram geralmente consideradas como tendo efeitos fixos. Os pesquisadores às vezes consideram ganhar ou perder um cromossomo sempre benéfico ou sempre prejudicial. A verdadeira evolução do câncer é mais complexa.
ALFA-K rastreia milhares de células individuais ao longo do tempo, contabilizando a instabilidade cromossômica contínua e reconstruindo paisagens locais de aptidão. Essas paisagens descrevem até que ponto as alterações cromossômicas são benéficas ou prejudiciais, dada a configuração cromossômica atual da célula.
A ferramenta também mostra que as taxas de erro cromossômico são importantes. Quando a quimioterapia aumenta a segregação cromossómica, as células cancerígenas movem-se através destas áreas mais rapidamente. Dependendo do formato da paisagem, isso pode levar os tumores a estados cromossômicos mais tolerantes à instabilidade.
Neste estudo, ALFA-K estimou a aptidão de mais de 270.000 configurações cromossômicas diferentes. Isso torna possível fazer perguntas que antes eram impossíveis.
O que significa duplicação do genoma completo? Por que é uma descoberta importante?
A duplicação do genoma completo ocorre quando uma célula replica todos os seus cromossomos. Pesquisas anteriores sugeriram que isso poderia ajudar as células cancerígenas a sobreviver, mas não conseguiram medir quanta proteção isso proporcionava.
ALFA-K permite aos pesquisadores quantificar esse efeito de buffer. O método mede quão tolerantes são os erros cromossômicos em células com genoma duplicado em comparação com células não duplicadas.
Isto é importante porque o buffer não é tudo ou nada. Existe um limite no qual a duplicação do genoma se torna vantajosa. Ao quantificar este limite, o ALFA-K transforma a duplicação do genoma de uma observação descritiva em um evento evolutivo previsível.
Como esta pesquisa pode ajudar a orientar o tratamento do câncer?
ALFA-K transforma a pesquisa sobre o câncer, desde a descrição da aparência dos tumores até a previsão de como eles evoluirão.
No futuro, esta abordagem poderá ajudar os médicos a interpretar biópsias repetidas, identificar quando os tumores se aproximam de transições evolutivas perigosas e escolher tratamentos que limitem a capacidade do cancro de explorar configurações cromossómicas prejudiciais.
O objetivo de longo prazo é o tratamento do câncer baseado na evolução. O objetivo desta abordagem é prever como os tumores irão mudar, em vez de reagir depois que a resistência aos medicamentos já tiver surgido.
Esta pesquisa foi apoiada pelo Instituto Nacional do Câncer (1R37CA266727-01A1, 1R21CA269415-01A1, 1R03CA259873-01A1).
