Os cientistas criaram o mapa mais detalhado até agora de como o DNA humano se dobra, circula e se move dentro das células vivas, revelando camadas ocultas de controle genético.
- Fornece uma nova perspectiva abrangente sobre como os genes interagem, se dobram e mudam de posição à medida que as células crescem, funcionam e se dividem
- Pode acelerar a descoberta de mutações genéticas causadoras de doenças e revelar mecanismos ocultos por trás de doenças genéticas
- Os pesquisadores esperam que essas ferramentas acabem revelando como os erros de dobramento do genoma levam ao câncer, distúrbios de desenvolvimento e outras doenças.
Dando um passo importante para a compreensão de como a estrutura do DNA molda a biologia humana, os cientistas da Northwestern University envolvidos no Projeto Genoma 4D produziram o mapa mais detalhado até agora, mostrando como o genoma humano está organizado em três dimensões e como essa organização muda ao longo do tempo. O estudo foi publicado em naturezafornecendo uma nova janela sobre como o DNA funciona nas células vivas.
A equipe criou os mapas usando células-tronco embrionárias humanas e fibroblastos. Juntos, os dados fornecem uma visão ampla de como os genes interagem, dobram-se e mudam de posição à medida que as células desempenham funções normais e se dividem, disse o co-autor Feng Yue, professor de Medicina Molecular Duane e Susan Burnham no Departamento de Bioquímica e Genética Molecular da Northwestern.
“Compreender como o genoma se dobra e se reorganiza em três dimensões é fundamental para entender como as células funcionam”, disse Yue. “Esses mapas fornecem insights sem precedentes sobre como a estrutura do genoma ajuda a regular a atividade genética no espaço e no tempo”.
A estrutura do DNA molda a atividade genética
O DNA nas células não existe em forma linear. Em vez disso, curva-se em anéis e forma compartimentos distintos dentro do núcleo. Esses arranjos físicos ajudam a controlar quais genes são ativados ou desativados, afetando o desenvolvimento, as propriedades celulares e o risco de doenças.
Para capturar esta complexidade, Yue e colaboradores de todo o mundo combinaram várias tecnologias genómicas avançadas. Ao aplicar essas ferramentas a fibroblastos e células-tronco embrionárias humanas, os pesquisadores montaram um conjunto de dados unificado e altamente detalhado que captura a organização genômica de múltiplas perspectivas.
O que o novo mapa do genoma revela
A análise revelou várias características principais da estrutura do genoma:
- Existem mais de 140.000 alças de cromatina em cada tipo de célula, bem como os elementos específicos que ancoram essas alças e seu papel na regulação dos genes
- Classificação detalhada dos domínios cromossômicos e sua localização dentro do núcleo
- Modelo 3D de alta resolução de todo o genoma no nível unicelular, mostrando como os genes individuais são organizados em relação aos genes próximos e às regiões regulatórias
Juntas, essas descobertas sugerem que a estrutura do genoma pode variar entre as células. Estas diferenças estão intimamente relacionadas com atividades celulares básicas, como transcrição e replicação do DNA.
Avaliando ferramentas de pesquisa genômica 4D
Como nenhum método experimental pode capturar completamente a organização quadridimensional do genoma, os pesquisadores também compararam os pontos fortes e as limitações das técnicas utilizadas. Através de uma extensa avaliação comparativa, identificaram quais os métodos que são melhores para detectar loops, definir limites de domínio ou descobrir mudanças subtis no posicionamento do ADN dentro do núcleo – informação que poderá orientar futuras investigações nesta área.
A equipe também desenvolveu ferramentas computacionais que podem prever como um genoma se dobrará com base apenas na sequência de DNA. Essas ferramentas podem estimar como variantes genéticas, incluindo aquelas associadas a doenças, alteram a estrutura do genoma 3D sem a necessidade de experimentos laboratoriais complexos.
Impacto nas doenças e risco genético
Esta capacidade poderia acelerar a identificação de mutações causadoras de doenças e revelar os mecanismos biológicos por trás de doenças genéticas que antes eram difíceis de detectar, disse Yue.
“Como a maioria das variantes associadas às doenças humanas estão localizadas em regiões não codificantes do genoma, é fundamental compreender como estas variantes afetam a expressão genética essencial e contribuem para a doença”, disse Yue. “A organização do genoma 3D fornece uma estrutura poderosa para prever quais genes podem ser afetados por essas variantes causadoras de doenças”, disse Yue.
Rumo a novos diagnósticos e tratamentos
O estudo reforça uma visão crescente na comunidade genética de que a simples leitura das sequências de DNA não é suficiente. A forma física do genoma também desempenha um papel central. Ao vincular o dobramento do DNA, as alças da cromatina, a regulação genética e o comportamento celular, esta pesquisa dá aos cientistas uma compreensão mais completa de como as instruções genéticas operam nas células vivas.
Olhando para o futuro, Yue disse que espera que estas ferramentas ajudem os investigadores a revelar como o desdobramento do genoma leva ao cancro, distúrbios de desenvolvimento e outras doenças, levando potencialmente a novas estratégias de diagnóstico e terapias baseadas na estrutura do genoma.
“Tendo observado alterações genômicas 3D em cânceres, incluindo leucemia e tumores cerebrais, nosso próximo objetivo é explorar como direcionar e regular com precisão essas estruturas usando drogas como inibidores epigenéticos”, disse Yue.
