Pesquisadores da NYU Langone Health identificaram como uma forma específica de morte celular associada ao acúmulo de moléculas altamente reativas retarda o crescimento de tumores pulmonares.
Esse tipo de morte celular é chamado de ferroptose e originalmente evoluiu como uma forma de o corpo eliminar células excessivamente estressadas. As células cancerígenas enquadram-se nesta categoria, mas ao longo do tempo desenvolveram formas de prevenir a ferroptose para que possam continuar a reproduzir-se mesmo sob condições prejudiciais.
O bloqueio do FSP1 enfraquece significativamente os tumores pulmonares
Um estudo publicado online em 5 de novembro natureza A pesquisa mostra que um tratamento experimental direcionado a uma proteína chamada proteína supressora de ferroptose 1 (FSP1) reduziu significativamente o crescimento do tumor em camundongos com adenocarcinoma de pulmão (LUAD). O bloqueio desta proteína, que ajuda as células cancerosas a evitar a ferroptose, pode reduzir os tumores em até 80%. O cancro do pulmão continua a ser a principal causa de morte relacionada com o cancro no mundo, e a LUAD é a forma mais comum entre os não fumadores, sendo responsável por aproximadamente 40% dos casos.
“Este primeiro teste de um medicamento que bloqueia a inibição da ferroptose destaca a importância deste processo para a sobrevivência das células cancerosas e abre caminho para novas estratégias de tratamento”, disse o autor sênior do estudo, Thales Papagiannakopoulos, PhD (GW1), professor associado do Departamento de Patologia (GW2) da NYU Grossman School of Medicine.
Moléculas reativas e seu papel no dano celular
A ferroptose ocorre quando os níveis intracelulares de ferro aumentam, promovendo a produção de moléculas altamente reativas compostas de oxigênio, água e peróxido de hidrogênio chamadas espécies reativas de oxigênio (ROS). Pequenas quantidades de ROS ajudam as células a se comunicarem. Em excesso, criam stress oxidativo, que ocorre quando as ROS adicionam moléculas de oxigénio a proteínas e ADN importantes, danificando-os ou decompondo-os. As ERO também danificam as gorduras que formam as membranas externas das células, causando morte celular e danos aos tecidos.
O bloqueio de FSP1 mostra potentes efeitos supressores de tumor
Para estudar como a FSP1 afecta o cancro do pulmão, a equipa modificou geneticamente ratos para que as suas células cancerosas do pulmão não possuíssem o gene FSP1. Os tumores nesses ratos tornaram-se menores devido ao aumento da morte das células cancerígenas. Os pesquisadores também testaram o icFSP1, um novo medicamento desenvolvido para inibir o FSP1. Os ratos tratados com icFSP1 viveram mais e tiveram menos tumores, semelhante aos ratos cujas células cancerígenas foram projetadas para não terem FSP1.
O estudo também descobriu que a FSP1 pode ser um alvo terapêutico mais promissor do que outra proteína bloqueadora da ferroptose, a glutationa peroxidase 4 (GPX4), que tem sido estudada há mais tempo na investigação do cancro. As descobertas sugerem que a FSP1 está mais activamente envolvida na prevenção da ferroptose nas células do cancro do pulmão, ao mesmo tempo que desempenha um papel menor na função celular normal (o que pode significar menos efeitos secundários). Ao contrário do GPX4, níveis elevados de FSP1 também estão associados a uma menor sobrevida em pacientes humanos com LUAD.
Direções futuras e pesquisas em andamento
“Nossa pesquisa futura se concentrará na otimização dos inibidores de FSP1 e na investigação do potencial de aproveitamento da ferroptose como estratégia terapêutica para outros tumores sólidos, como o câncer de pâncreas”, disse a principal autora do estudo, Katherine Wu, estudante de MD/PhD no laboratório de Papagiannakopoulos. “Nosso objetivo é traduzir essas descobertas laboratoriais em novos tratamentos clínicos para pacientes com câncer”.
Departamento de Bu’aogu, Yuan Haohao, disse Zhong. Esta é a inclusão das Ciências Farmacêuticas; Escola Alemã de Estudos Alemães; Universidade da Califórnia, San Diego, La Jolla.
Esta pesquisa foi financiada pelos subsídios do National Institutes of Health S10RR027926, S10OD032292, R37CA222504, R01CA227649, R01CA283049, R01CA262562, T32GM136542, T32GM136573 e T32GM136542. Bolsa de Pesquisa da American Cancer Society (RSG-17-20001-TBE), Ruth L. Kirschstein Individual Predoctoral National Research Service Award Fellowship (F30CA275258), Conselho Alemão de Pesquisa (DFG) (CO 291/7-1) Programa Prioritário SPP 2306 (CO 291/9-1, #461385412; CO 291/10-1, #461507177), o Conselho Europeu de Pesquisa no âmbito do programa de pesquisa e inovação Horizonte 2020 da UE (concessão GA 884754) e a concessão de apoio do Perlmutter Cancer Center P30CA016087.
Papagiannakopoulos recebeu financiamento da Pfizer Medical Education, Dracen Pharmaceuticals, Kymera Therapeutics, Bristol Myers Squibb e Agios e está licenciado sob uma Licença Internacional CC-BY-NC-ND 4.0. Essas relações são regidas de acordo com as políticas da NYU Langone Health.
