A hipercolesterolemia ocorre quando os níveis de colesterol no sangue estão muito altos, representando uma séria ameaça às artérias e à saúde cardiovascular em geral. Pesquisadores da Universidade de Barcelona e da Universidade de Oregon desenvolveram agora uma nova ferramenta terapêutica que pode ajudar a regular os níveis de colesterol no sangue. As suas descobertas abrem novas possibilidades para a prevenção da aterosclerose, uma doença causada pela acumulação de depósitos de gordura nas paredes das artérias.
A equipe desenvolveu uma estratégia para bloquear a atividade da PCSK9, uma proteína que desempenha um papel crucial no controle da quantidade de colesterol da lipoproteína de baixa densidade (LDL-C), comumente conhecido como colesterol “ruim”, no sangue. Esta abordagem inovadora baseia-se em moléculas chamadas grampos de polipurina (PPRH), que ajudam as células a absorver mais colesterol e evitam que este se acumule nas artérias sem os efeitos secundários normalmente associados às estatinas.
O estudo foi publicado em Farmacologia Bioquímicaliderado pelos professores Carles J. Ciudad e Verònica Noé da Escola de Farmácia e Ciências Alimentares e do Instituto de Nanociência e Nanotecnologia (IN2UB) da Universidade de Barcelona, em colaboração com Nathalie Pamir da Universidade de Oregon, Portland, EUA. O financiamento vem do Ministério da Ciência, Inovação e Universidades espanhol (MICINN) e dos Institutos Nacionais de Saúde dos EUA (NIH).
Visando a proteína PCSK9
PCSK9 (proteína convertase subtilisina/kexina tipo 9) emergiu como um alvo importante para o tratamento do colesterol e proteção cardiovascular na última década. Esta enzima se liga a receptores na superfície celular e normalmente captura o colesterol LDL. Quando a PCSK9 se liga a estes receptores, reduz o seu número, causando aumento dos níveis de colesterol LDL circulante no sangue e aumentando o risco de hipercolesterolemia.
A nova tecnologia desenvolvida pela equipe utiliza o PPRH para interromper a transcrição de um gene específico, silenciando efetivamente sua expressão. Neste estudo, o PPRH foi utilizado para inibir o gene PCSK9, levando a um aumento nos receptores de LDL (LDLR) e melhorou a captação de colesterol celular. Esse mecanismo ajuda a reduzir o colesterol circulante e o risco de acúmulo de placas nas artérias.
Como funcionam os grampos de polipurina
PPRH são moléculas de DNA de fita simples chamadas oligonucleotídeos que podem se ligar precisamente a sequências complementares de DNA ou RNA. Este estudo demonstra pela primeira vez que dois PPRHs específicos (HpE9 e HpE12) reduzem os níveis de RNA e proteína de PCSK9 enquanto aumentam os níveis de LDLR.
“Especificamente, um braço de cada cadeia das polipurinas HpE9 e HpE12 se liga especificamente às sequências de polipirimidina dos éxons 9 e 12 da PCSK9, respectivamente, por meio de ligações Watson-Crick”, observou o professor Carles J. Ciudad, do Departamento de Bioquímica e Fisiologia. Esta combinação inibe a transcrição genética e a ação da RNA polimerase ou a ligação de fatores de transcrição.
Novas técnicas de tratamento foram comprovadas ao vivo Em camundongos transgênicos expressando genes humanos PCSK9 Gene. A professora Verònica Noé disse: “Os resultados mostram que tanto o HpE9 quanto o HpE12 são muito eficazes contra as células HepG2. O HpE12 pode reduzir os níveis de RNA PCSK9 em 74% e os níveis de proteína em 87%. Para camundongos transgênicos, uma única injeção de HpE12 pode reduzir os níveis plasmáticos de PCSK9 em 50% e os níveis de colesterol em 47% no terceiro dia.”
Alcançar o controle do colesterol sem estatinas
Uma vez que a PCSK9 é definida como um alvo importante para terapias de redução do colesterol plasmático, uma variedade de abordagens terapêuticas foram concebidas para reduzir ou bloquear os seus efeitos. Por exemplo, o silenciamento de genes é realizado utilizando siRNA, oligonucleotídeos antisense ou tecnologia CRISPR. Em particular, destacam-se o medicamento siRNA Inclisiran direcionado a PCSK9 e anticorpos monoclonais como evolocumabe e alirocumabe.
“PPRH, especialmente HpE12, são oligonucleotídeos terapêuticos com muitas vantagens, incluindo baixo custo de síntese, estabilidade e falta de imunogenicidade. Além disso, esta abordagem baseada em PPRH visando PCSK9 não leva a efeitos colaterais como miopatia associada à terapia com estatinas”, concluiu o especialista.
