Quando partes do intestino delgado adoecem ou morrem, os cirurgiões geralmente precisam remover o tecido danificado. Esta cirurgia, chamada de ressecção radical do intestino delgado, pode salvar vidas. No entanto, tem uma grande desvantagem. Muitos pacientes desenvolvem posteriormente problemas hepáticos graves, incluindo danos a longo prazo e até insuficiência hepática que podem exigir transplante. Atualmente não existem medicamentos para prevenir ou tratar essa complicação, que atinge até 15% dos pacientes no pós-operatório.
Pesquisadores da Escola de Medicina da Universidade de Washington, em St. Louis, desenvolveram um novo composto e o testaram em ratos. Suas descobertas sugerem que a droga protege o fígado, ao mesmo tempo que melhora a capacidade do corpo de absorver nutrientes após a cirurgia. É importante ressaltar que o composto funciona apenas no trato gastrointestinal, o que pode ajudar a evitar efeitos colaterais indesejados em outras partes do corpo.
O estudo foi publicado em 6 de março Gastroenterologia.
“Nosso objetivo era desenvolver um tratamento que pudesse preservar a função hepática e reduzir a necessidade de transplante de fígado em pacientes submetidos à cirurgia do intestino delgado”, disse a autora sênior do estudo, Gwendalyn Randolph, Ph.D., distinta professora de imunologia no Departamento de Patologia e Imunologia da UW. “Este estudo fornece um caminho promissor para o desenvolvimento de tal tratamento.”
Síndrome do intestino curto e riscos a longo prazo
Os pacientes submetidos à ressecção do intestino delgado incluem bebês prematuros com enterocolite necrosante, uma doença intestinal grave que requer a remoção de tecido danificado. Após a cirurgia, muitas pessoas desenvolvem a síndrome do intestino curto, uma condição na qual o intestino encurtado dificulta a absorção eficiente de nutrientes.
As crianças com esta doença dependem frequentemente de alimentação intravenosa a longo prazo através de uma bomba. Embora necessária, esta abordagem pode sobrecarregar ainda mais o fígado. Portanto, esses pacientes apresentam alto risco de doença hepática e podem eventualmente necessitar de transplante.
Bactérias intestinais, colesterol “bom” e proteção do fígado
O falecido Brad Warner, MD, foi cirurgião pediátrico e pesquisador da Escola de Medicina da Universidade de Washington, onde grande parte de seu trabalho se concentrou em melhorar os resultados para crianças com síndrome do intestino curto. Num estudo de 2021 com Randolph, os investigadores descobriram que as bactérias intestinais produzem substâncias que podem entrar no fígado após a cirurgia e causar danos.
Eles também descobriram que a lipoproteína de alta densidade (HDL), muitas vezes chamada de colesterol “bom”, pode ajudar a proteger o fígado, bloqueando essas substâncias nocivas.
Visando o intestino sem efeitos colaterais sistêmicos
Com base nessas descobertas, a equipe recorreu a uma classe de medicamentos chamados agonistas do receptor X hepático, que aumentam a produção de HDL no fígado e nos intestinos. As primeiras versões desses medicamentos podem afetar todo o corpo e causar efeitos colaterais graves.
Para resolver este problema, os cientistas testaram uma versão “restrita ao intestino” que só funciona no intestino. O composto, originalmente descoberto por uma empresa farmacêutica, mas nunca lançado no mercado, foi sintetizado para este estudo pelo coautor Bahaa Elgendy, Ph.D., professor associado de anestesiologia na Escola de Medicina da Universidade de Washington e especialista em química medicinal.
Quando os ratos tomaram o composto, chamado WUSTL0717, por via oral, ele permaneceu no intestino em vez de se espalhar por todo o corpo.
Melhora a absorção de nutrientes e reduz a perda de peso
Os pesquisadores avaliaram se o WUSTL0717 poderia neutralizar a grave perda de peso que geralmente ocorre após a ressecção do intestino delgado. Os ratos tratados com a droga três semanas após a cirurgia melhoraram a absorção de nutrientes e ganharam mais peso do que os ratos não tratados.
Redução de cicatrizes no fígado e função hepática mais saudável
A equipe de pesquisa também descobriu que o composto protegia o fígado da fibrose, um acúmulo de tecido cicatricial que interfere no funcionamento normal. Os ratos tratados tinham níveis mais baixos de colágeno, um componente importante do tecido cicatricial, do que os ratos não tratados ou os ratos submetidos a uma cirurgia simulada (na qual os intestinos são cortados e recolocados sem remover o tecido).
Análises adicionais mostraram que os ratos tratados tinham atividade reduzida no fígado de genes associados à fibrose, incluindo aqueles envolvidos na produção de colágeno.
“Nosso objetivo futuro é criar a próxima geração de terapias específicas para tecidos que retenham a eficácia terapêutica e, ao mesmo tempo, reduzam os efeitos sistêmicos não intencionais”, disse Elgendy. “Essa estratégia baseada na precisão nos permite revisitar alvos biológicos importantes que antes eram considerados difíceis de desenvolver com segurança”.
Próximas etapas para um tratamento potencial
Os pesquisadores solicitaram uma patente através do Office of Technology Management (OTM) da Universidade de Washington para usar o WUSTL0717 no tratamento da síndrome do intestino curto. Estudos futuros testarão se o composto permanece eficaz quando os pacientes recebem nutrição intravenosa, o que pode causar estresse adicional no fígado.
“A falta de tratamento para pacientes com síndrome do intestino curto tem consequências profundas para sua saúde a longo prazo”, disse o coautor do estudo Colin A. Martin, MD, professor de cirurgia dotado de Brad e Barbara Warner na Escola de Medicina da Universidade de Washington. “Essas descobertas pré-clínicas representam um passo importante em nosso objetivo de desenvolver um tratamento que proteja a função hepática e melhore a absorção de nutrientes, melhorando assim a qualidade de vida dos pacientes com síndrome do intestino curto”.
Este trabalho foi apoiado pelos Institutos Nacionais de Saúde sob os números de concessão R01DK119147, R01AI168044, U01AI63064, T32AI007163, T32 AR007279, DK077653, R01NS134932007279, DK077653, R01NS1349320S1320305320505005 DP1320KP20 DK052574, P30 AR074992, P30 CA91842, P30 CA091842, UL1 TR002345, UL1 TR002345 e P30 DK020579; Children’s Discovery Institute, concessão número CDI-CORE-2015-505, e C Foundation, concessão número 3770 e 4642. Este conteúdo é de responsabilidade exclusiva dos autores e não representa necessariamente as opiniões oficiais do NIH.
Conflito de interesses: Os autores Kim A, Warner B, Elgendy B e Randolph G fazem parte das reivindicações de propriedade intelectual para o uso de agonistas intestinais de LXR para tratar SBS, Pedido de Patente dos EUA No. 18/997, 728, intitulado “Compositions for the Treatment of Intestinal Failure and Use Thereof”.
