O mieloma múltiplo, um cancro do sangue causado pelas células plasmáticas, continua a ser um desafio médico porque os tratamentos existentes não conseguem produzir curas duradouras. As terapias direcionadas mais recentes envolvem a adição de uma proteína chamada receptor de antígeno quimérico (CAR) às células do sistema imunológico chamadas células T (CAR-T). Os atuais produtos CAR-T aprovados pela FDA têm como alvo o BCMA alvo do mieloma. O BCMA é expresso na maioria das células de mieloma e apenas em algumas células B normais e células plasmáticas, tornando-o um bom alvo proteico. As células T que expressam BCMA CAR (BCMA CAR-T) são redirecionadas para se ligarem e matarem células de mieloma que expressam BCMA. Embora a maioria dos pacientes responda ao BCMA CAR-T, eles eventualmente recidivam. Além disso, as células CAR-T podem causar síndrome de liberação de citocinas (SRC) e neurotoxicidade, que podem ser efeitos colaterais leves, moderados ou graves da terapia CAR-T para mieloma. No entanto, uma nova abordagem: adicionar BCMA CAR a diferentes células imunes especializadas chamadas células T naturais invariantes (iNKT; BCMA CAR-iNKT), combinada com tratamento com uma molécula de IL-7 de ação prolongada para aumentar a sua eficácia, mostrou resultados promissores em estudos recentes.
Os professores Julie O’Neill e John DiPersio, da Universidade de Washington, publicaram recentemente sua pesquisa inovadora na revista Blood Advances. Camundongos de laboratório transplantados com células tumorais de mieloma múltiplo que expressam BCMA foram tratados com células BCMA CAR-iNKT isoladamente ou em combinação com moléculas de IL-7 de ação prolongada. Eles descobriram que a IL-7 melhorou a expansão e a persistência das células BCMA CAR-iNKT em camundongos, resultando em melhor controle do tumor em comparação com camundongos tratados apenas com células BCMA CAR-iNKT.
Para abordar a segurança desta nova terapia, a equipe de pesquisa comparou o potencial do CAR-iNKT para induzir a SRC. Nestes estudos, utilizaram um ensaio desenvolvido em laboratório que mede a secreção de IL-6 por células dendríticas imaturas, uma vez que as células efetoras BCMA CAR-T ou BCMA CAR-iNKT matam tumores. Eles encontraram uma tendência de menor secreção de IL-6 induzida pelo CAR-iNKT em comparação com o CAR-T, que é conhecido por induzir RSC. Como relata O’Neal, essas descobertas são promissoras: “As células CAR-iNKT podem reduzir casos ou aliviar a SRC grave em pacientes humanos e, se isso for verdade, pode ser uma vantagem do uso de CAR-iNKT em vez de células CAR-T”.
No geral, este estudo abre novas e excitantes possibilidades para o tratamento do mieloma múltiplo, proporcionando uma alternativa aos tratamentos existentes. A combinação inovadora de células CAR-iNKT com IL-7 apresenta atividade antimieloma e pode ter propriedades mais seguras. Os autores afirmaram que estão planeados mais estudos para continuar a desenvolver e melhorar a terapia CAR-iNKT para o tratamento do mieloma múltiplo.
Referência do diário
O’Neal J, Cooper ML, Ritchey JK, Gladney S, Niswonger J, González LS, Street E, Haas GJ, Carter A, Amayta PN, Gao F, Lee BH, Choi D, Berrien-Elliott M, Zhou A, Fehniger TA, Rettig MP, DiPersio JF. IL-7 rhIL-7-hyFc de ação prolongada aumenta a eficácia antimieloma do CAR-iNKT. Sangue Adv 2023 24 de outubro;7(20):6009-6022. Número digital: https://doi.org/10.1182/bloodadvances.2023010032.
Sobre o autor
Dra. Julie O’Neill, Ph.D. é professor assistente de medicina na Universidade de Washington em St. Louis, onde lidera o programa translacional de imunoterapia para mieloma múltiplo no laboratório de John DiPersio. Sua pesquisa inclui o projeto de novos receptores de antígenos quiméricos (CARs) de alvo único e duplo, expressando-os em células T (CAR-T) ou iNKT (CAR-iNKT) e testando-os em modelos pré-clínicos de mieloma in vitro e in vivo. Ela também está testando medicamentos que melhoram a persistência e a eficácia das células imunológicas modificadas para aumentar sua atividade. Finalmente, estamos trabalhando para usar a proteômica e a genética para compreender melhor a biologia básica das proteínas CAR e das células iNKT.
Dr. John DiPeso, MD, PhD é professora de medicina Virginia E e Sam J Golman e diretora do Centro de Imunoterapia Genética e Celular da Escola de Medicina da Universidade de Washington em St. Sua pesquisa se concentra em aspectos básicos e translacionais da leucemia, linfoma e biologia de células-tronco. Esses estudos incluem a identificação de anormalidades genéticas em leucemias humanas, a compreensão dos processos envolvidos nas células-tronco e no tráfico de células leucêmicas, e programas clínicos e translacionais em leucemia/SMD.
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Doutorado, CC-SA 3.0do Wikimedia Commons
