Descobriu-se que um composto experimental limita a morte celular, reduz a inflamação e mitiga os danos aos órgãos relacionados ao diabetes.
Uma equipe de pesquisa da NYU Langone Health relata que um candidato a medicamento bloqueou com sucesso a interação de duas proteínas: RAGE e DIAPH1 em estudos com ratos. Quando essas proteínas se aglomeram, podem causar danos cardíacos e renais relacionados ao diabetes e retardar a cicatrização de feridas.
O bloqueio das principais interações proteicas promove a cura
As descobertas foram recentemente apresentadas como uma reportagem de capa Biologia química celularmostraram que bloquear a ligação do DIAPH1 ao RAGE poderia aliviar o inchaço no tecido diabético e promover um reparo mais eficiente. Testes em células humanas e modelos de camundongos mostraram que o composto reduziu significativamente as complicações de curto e longo prazo do diabetes tipo 1 e tipo 2. O composto, denominado RAGE406R, é uma pequena molécula com o nome de sua proteína alvo.
“Atualmente não existem tratamentos que abordem as causas subjacentes das complicações do diabetes, e nosso trabalho mostra que o RAGE406R pode fazê-lo – não reduzindo a hiperglicemia, mas bloqueando os efeitos intracelulares do RAGE”, disse a co-autora sênior do estudo, Dra. Ann Marie Schmidt, professora de endocrinologia na NYU Grossman School of Medicine. “Se for confirmado através de mais testes em humanos, o composto poderá preencher lacunas terapêuticas, incluindo aquelas em que a maioria dos medicamentos atuais visam apenas o diabetes tipo 2”.
Como RAGE e DIAPH1 causam danos
RAGE é um receptor, uma proteína que responde a moléculas sinalizadoras chamadas produtos finais de glicação avançada (AGEs). Essas moléculas são formadas quando proteínas ou gorduras se combinam com o açúcar, processo mais comum em pessoas com diabetes. Os AGEs acumulam-se no sangue de pessoas com diabetes e obesidade e aumentam naturalmente com a idade.
Experimentos mostram que RAGE406R compete pelo sítio de ligação em RAGE normalmente ocupado por DIAPH1. DIAPH1 ajuda a formar filamentos de actina, que fazem parte da estrutura interna da célula. Os pesquisadores demonstraram que o DIAPH1 se associa à cauda interna do RAGE e que esse emparelhamento aumenta a formação de estruturas de actina que agravam as complicações diabéticas.
Desenvolvendo moléculas mais seguras e eficazes
A equipe de Schmidt examinou anteriormente uma biblioteca de mais de 58.000 moléculas e identificou várias moléculas que interferem na via RAGE-DIAPH1. O seu primeiro composto líder, RAGE229, falhou nos testes de segurança padrão concebidos para sinalizar características estruturais que poderiam alterar o ADN e aumentar o risco de cancro. RAGE406R Removida a parte da estrutura que causava este problema.
A equipe então testou o RAGE406R em um modelo amplamente utilizado de complicações diabéticas crônicas: atraso na cicatrização de feridas em ratos obesos com diabetes tipo 2. A aplicação de RAGE406R diretamente na pele acelerou o fechamento da ferida em camundongos machos e fêmeas.
Reduza a inflamação desalinhada para apoiar o reparo
Muitos dos benefícios do composto decorrem de seus efeitos no sistema imunológico. A resposta imunológica é projetada para detectar e eliminar invasores prejudiciais, como bactérias e vírus. Quando ativado, causa inflamação, incluindo inchaço causado pela concentração de células imunológicas no local da lesão. No diabetes, a inflamação geralmente ocorre no local errado ou dura muito tempo.
RAGE406R reduz os níveis de CCL2, uma importante molécula sinalizadora pró-inflamatória. A redução da atividade do CCL2 acalma a inflamação nos macrófagos, um tipo de célula imunológica. Esta transformação ajuda a apoiar a remodelação estrutural do tecido, um componente importante do processo de cicatrização.
“Nossas descobertas fornecem um novo caminho promissor para futuros tratamentos para diabetes”, disse o co-autor sênior do estudo Alexander Shekhtman, Ph.D., professor do Departamento de Química da Universidade Estadual de Nova York em Albany (SUNY). “As descobertas atuais podem servir como um trampolim para o desenvolvimento de tratamentos para ambos os tipos de diabetes e para a criação de marcadores que possam medir o quão bem os novos tratamentos funcionam em animais vivos”.
Contribuintes e apoio financeiro
Além de Schmidt, os colaboradores do Programa de Pesquisa em Diabetes do Departamento de Medicina da NYU Langone Health incluem os co-autores Michaele Manigrasso, Gautham Yepuri, Kaamashri Mangar e Ravichandran Ramasamy. Outros colaboradores da NYU Langone incluem Sally Vanegas no Departamento de Medicina e Yanan Zhao e Huilin Li no Departamento de Bioestatística do Departamento de Saúde da População. A equipe de pesquisa de Shekhtman na SUNY Albany inclui o primeiro autor Gregory Theophall, Parastou Nazarian, Aaron Premo, Sergey Reverdatto e David Burz. Dr. Robert DeVita da RJD Medicinal Chemistry and Drug Discovery Consulting LLC também contribuiu para o estudo.
Este trabalho foi financiado pelos subsídios do serviço de saúde pública dos EUA 1R24DK103032, 1R01DK122456-01A1, P01HL146367 e 5R01GM085006. O Núcleo de Histologia da Universidade de Nova York é apoiado em parte pela concessão P30CA016087 do Perlmutter Cancer Center. Apoio adicional foi fornecido pelo Programa de Pesquisa em Diabetes da Escola de Medicina Grossman da Universidade de Nova York. Doutorado. Manigrasso, Ramasamy e Schmidt estão todos listados em um pedido de patente de propriedade da NYU Langone Health relacionado a este estudo. A sua relação com esta propriedade intelectual está a ser gerida de acordo com as políticas da NYU Langone Health. DeVita é consultor da Therapeutic Alliance e Intercept Therapeutics da NYU Technology Opportunities & Ventures e recebeu remuneração por sua participação.
