A ataxia de Friedreich (AF) é uma doença genética rara, mas muito grave. Os sintomas geralmente aparecem na infância ou no início da adolescência, geralmente entre as idades de 5 e 15 anos, e muitas pessoas afetadas só vivem até os 30 ou 40 anos. Atualmente não existem tratamentos amplamente aprovados que retardem ou modifiquem a própria doença, e os tratamentos existentes podem não funcionar para todos. Cientistas do Massachusetts General Hospital e do Broad Institute estão explorando novos tratamentos e identificaram um modificador genético que pode apontar o caminho para futuras estratégias de tratamento. Seus resultados aparecem em natureza.
Para estudar por que a FA ocorre e como tratá-la, os pesquisadores contam com organismos modelo pequenos, mas poderosos. A doença é causada pela perda de frataxina, uma proteína mitocondrial necessária para produzir aglomerados de ferro-enxofre que ajudam as células a realizar tarefas básicas relacionadas à energia. Trabalhos anteriores do laboratório de Mootha mostraram que a exposição de células humanas, vermes e ratos a baixo nível de oxigénio (falta de oxigénio) poderia neutralizar parcialmente os efeitos da falta de frataxina.
“Neste artigo, não estamos tentando usar a hipóxia para retardar ou retardar a doença, mas apenas usá-la como um truque. Estamos usando-a como uma ferramenta de laboratório para descobrir supressores de genes”, disse o autor principal e co-autor correspondente, Joshua Meisel, ex-bolsista de pós-doutorado no Massachusetts General Hospital (MGH), parte do Massachusetts General Hospital. “A razão pela qual isto é excitante é que o inibidor que descobrimos, FDX2, é agora uma proteína que pode ser alvo de medicamentos mais convencionais”, acrescentou Meisel, actualmente professor assistente na Universidade Brandeis.
Revelando interações genéticas ocultas usando modelos de vermes
A equipe, que incluía o ganhador do Prêmio Nobel, Dr. Gary Rufkun, estudou minúsculos vermes chamados Ascaris lumbricoides. Nematóides Aprenda como as células funcionam sem frataxina. Eles criaram vermes que careciam completamente dessa proteína e os mantiveram viáveis cultivando-os em um ambiente com baixo teor de oxigênio. Isto permitiu aos investigadores testar as alterações genéticas uma por uma e procurar vermes raros que pudessem sobreviver mesmo quando os níveis de oxigénio aumentassem (uma condição que normalmente seria fatal para vermes sem frataxina).
Ao sequenciar os genomas de vermes que sobreviveram a altos níveis de oxigênio, os pesquisadores descobriram mutações em dois genes mitocondriais: FDX2 e NFS1. Eles então validaram essas descobertas por meio de engenharia genética avançada, experimentos bioquímicos e estudos de acompanhamento em camundongos e células humanas para avaliar se a mesma compensação poderia ocorrer em organismos mais complexos.
Nova compreensão de como as células compensam a perda de Frataxina
Os resultados mostram que certas mutações em FDX2 e NFS1 permitem que as células resolvam o problema da perda de frataxina, restaurando a capacidade de produzir aglomerados de ferro-enxofre. Esses clusters são essenciais para gerar energia celular e apoiar muitas funções metabólicas. A equipe também descobriu que o excesso de FDX2 interfere nesse processo, e a redução do FDX2 por meio da mutação ou exclusão de uma cópia do gene ajudou a restaurar a produção de clusters e a melhorar a saúde celular.
“O equilíbrio entre a frataxina e o FDX2 é fundamental”, disse o autor sênior e co-autor Vamsi Mootha, MD, do Departamento de Biologia Molecular e Centro de Medicina Genômica do Massachusetts General Hospital. “Quando você nasce com pouca frataxina, reduzir o FDX2 ajuda”, explicou Mootha, também membro do instituto e codiretor do Programa de Metabolismo do Broad. “Portanto, é um ato de equilíbrio delicado garantir a homeostase bioquímica adequada”.
Potencial terapêutico e questões não resolvidas
A redução dos níveis de FDX2 em modelos de ratos FA melhorou significativamente os sintomas neurológicos, sugerindo que esta abordagem poderia estabelecer as bases para tratamentos futuros. No geral, as descobertas sugerem que adaptar cuidadosamente as proteínas que interagem com o gene da frataxina pode ajudar a neutralizar os danos causados pela perda de frataxina.
Embora estas descobertas sejam encorajadoras, os investigadores alertam que o equilíbrio ideal entre a frataxina e o FDX2 pode variar consoante o tecido e a condição. Mais pesquisas são necessárias para entender como os humanos controlam esse equilíbrio. Futuros estudos pré-clínicos são necessários para determinar se a alteração dos níveis de FDX2 é segura e eficaz antes que quaisquer potenciais ensaios em humanos sejam considerados.
Equipe de pesquisa, patentes e financiamento
Além de Meisel, Mootha e Ruvkun, os autores incluem Pallavi r. Josi, Amy N. Spelbring, Hong Wang, Sandra M. Wellner, Presli P. Wiesenthal, Maria Miranda, Jason G. McCoy e David P. Barandeau.
Mootha está listado como inventor em uma patente registrada pela MGH cobrindo usos no tratamento de hipóxia. Meisel, Ruvkun e Mootha são inventores de patentes depositadas pela MGH relacionadas à tecnologia descrita neste artigo; Meisel, Ruvkun e Mootha possuem participação acionária e recebem remuneração da Falcon Bio, empresa que desenvolveu a tecnologia. Mootha também atua como consultor remunerado da 5am Ventures.
Esta pesquisa foi apoiada pelo Consórcio de Pesquisa de Ataxia de Friedreich, pelos Institutos Nacionais de Saúde (R00GM140217, R01NS124679, R01AG016636 e R01GM096100) e pela Fundação Robert Welch (A-1647). Messer é apoiado pelo Fundo Memorial Jane Coffin Childs para Pesquisa Médica. Miranda é apoiada pela Deutsche Forschungsgemeinschaft (431313887). Mootha é investigador do Howard Hughes Medical Institute.
