A doença renal policística (PKD) é uma doença genética na qual aglomerados de cistos cheios de líquido se formam gradualmente nos rins. À medida que esses cistos aumentam e se multiplicam, eles podem danificar os tecidos circundantes e limitar a função dos órgãos. Muitas pessoas com PKD avançada eventualmente necessitam de diálise. Atualmente não há cura.
Pesquisadores da UC Santa Barbara estão explorando uma nova direção terapêutica que visa atingir e interromper a expansão descontrolada desses cistos usando anticorpos monoclonais cuidadosamente projetados, proteínas produzidas em laboratório, comumente usadas em imunoterapia.
“Os cistos continuam crescendo”, diz Thomas Weimbs, biólogo da Universidade da Califórnia, em Santa Bárbara. medicamento de notificação de células. “Queremos detê-los. Portanto, precisamos injetar drogas nesses cistos para fazê-los parar”.
Este trabalho foi apoiado em parte pelos Institutos Nacionais de Saúde e pelo Departamento de Defesa dos EUA.
Por que os tratamentos atuais não funcionam bem
Interrompendo o processo de fuga Vários medicamentos de moléculas pequenas demonstraram potencial para retardar a expansão do cisto. No entanto, o único medicamento aprovado, embora proporcione alguns benefícios, também causou efeitos colaterais significativos e toxicidade no tecido renal próximo, disse Weimbs. Os anticorpos terapêuticos cultivados em laboratório podem ser mais seletivos, mas a imunoglobulina G (IgG), o tipo mais comum atualmente, é grande demais para entrar no cisto.
“Eles têm muito sucesso no tratamento do câncer”, disse Weems. “Mas os anticorpos IgG nunca atravessam a camada celular e nunca conseguem entrar no cisto”. Esta restrição é crítica, acrescenta ele, porque o interior de cada cisto – essencialmente uma câmara selada revestida com células epiteliais – é onde ocorre a actividade que conduz à doença.
“Muitas das células que revestem o cisto na verdade produzem fatores de crescimento e os secretam no fluido do cisto”, explica ele. “Esses fatores de crescimento então se ligam novamente às mesmas células ou às células vizinhas e continuam a estimular a si mesmos e uns aos outros. É como um programa sem fim, onde as células continuam ativando a si mesmas e a outras células dentro delas. Nossa premissa é que se você bloquear um fator de crescimento ou o receptor de um fator de crescimento, você deverá ser capaz de evitar essa ativação contínua da célula.”
Um novo anticorpo projetado para entrar em cistos renais
A imunoglobulina dimérica A (dIgA) é um anticorpo monoclonal que pode atravessar as membranas das células epiteliais. Na natureza, a dIgA é produzida como parte do sistema imunológico e é liberada nas lágrimas, na saliva e no muco como uma defesa precoce contra patógenos. Num artigo de 2015, Weimbs e colegas propuseram que o dIgA pode viajar unidirecionalmente através das membranas celulares até aos cistos renais, ligando-se a receptores de imunoglobulina polimérica nas células epiteliais, permitindo-lhe atingir receptores específicos envolvidos no ciclo de crescimento.
O novo estudo baseia-se em hipóteses anteriores e demonstra que esta estratégia pode funcionar visando o receptor celular de transição mesenquimal-epitelial (cMET), um fator-chave no desenvolvimento do cisto.
Teste para anticorpos que penetram em cistos
A equipe primeiro modificou o anticorpo alterando a sequência do DNA IgG, “dando-lhe uma estrutura diferente”, convertendo-o em um anticorpo dIgA. Eles então verificaram que a proteína redesenhada reconhecia o receptor pretendido e testaram-na em modelos de camundongos. Os anticorpos entram com sucesso no cisto e permanecem lá.
“A próxima questão é se ele pode realmente bloquear receptores específicos de fatores de crescimento”, disse Weimbs. Os seus resultados mostraram que a actividade do receptor cMET diminuiu, reduzindo os sinais que promovem o crescimento celular. Além disso, o tratamento desencadeou “apoptose dramática (morte celular) nas células epiteliais dos cistos, mas não no tecido renal saudável”, sem quaisquer efeitos prejudiciais aparentes, informou o artigo.
Olhando para futuras aplicações
Como este trabalho ainda está em fase pré-clínica, Weimbs enfatizou que levará algum tempo até que esta abordagem possa ser adaptada ao tratamento humano. Os investigadores enfrentam agora vários desafios, incluindo encontrar parceiros interessados em terapias PKD, adquirir a tecnologia necessária para gerar mais variantes de anticorpos e identificar outros alvos biológicos que possam ser adequados para estratégias semelhantes.
“A literatura mostra que dezenas de fatores de crescimento estão ativos nesses fluidos de cisto”, disse Weimbs. “Portanto, seria uma boa ideia comparar vários factores de crescimento diferentes e o bloqueio de vários receptores, talvez lado a lado, para ver qual deles funciona melhor e ver se podemos retardar ou reverter a doença com algum deles. Poderíamos também combinar diferentes anticorpos contra diferentes receptores ao mesmo tempo. Esse seria o próximo passo.”
Margaret F. Schimmel da UCSB (autora principal), Bryan C. Bourgeois, Alison K. Spindt, Sage A. Patel, Tiffany Chin, Gavin E. Cornick e Yuqi Lu também participaram da pesquisa deste artigo.
