Uma característica comum da esquizofrenia é a dificuldade de usar novas informações para dar sentido ao mundo. Este desafio pode dificultar a tomada de decisões e, com o tempo, pode levar a uma desconexão da realidade.
Pesquisadores do MIT descobriram uma mutação genética que pode desempenhar um papel fundamental no problema. Em experimentos com ratos, eles descobriram que a mutação interrompeu os circuitos cerebrais responsáveis pela atualização das crenças quando novas informações são recebidas.
A mutação ocorre num gene chamado grin2a, que já foi sinalizado em grandes estudos genéticos da esquizofrenia. Novas descobertas sugerem que direcionar esse circuito cerebral pode ajudar a melhorar os sintomas cognitivos associados à doença.
“Se este circuito não estiver funcionando bem, você não poderá integrar informações rapidamente”, disse Guoping Feng, professor de Ciências do Cérebro e Cognitivas James W. Poitras e Patricia T. Poitras no MIT, membro do Broad Institute em Harvard e MIT, e diretor associado do Instituto McGovern de Pesquisa do Cérebro do MIT. “Estamos muito confiantes de que este circuito é um dos mecanismos que contribui para o comprometimento cognitivo, que é uma parte importante da patologia da esquizofrenia”.
Feng e Michael Halassa, professor associado de psiquiatria e neurociência na Universidade Tufts, são autores seniores do estudo, que foi publicado em Neurociência da Natureza. Tingting Zhou, pesquisador do Instituto McGovern, e Yi-Yun Ho, ex-pós-doutorado do MIT, são os autores principais.
Pistas genéticas e risco de esquizofrenia
A esquizofrenia tem um forte componente genético. Na população em geral, cerca de 1% das pessoas têm esta doença. Este risco aumenta para 10% se um dos pais ou irmão for afetado e para 50% se forem gêmeos idênticos.
Cientistas do Centro de Pesquisa Psiquiátrica Stanley do Broad Institute identificaram mais de 100 variantes genéticas associadas à esquizofrenia por meio de estudos de associação em todo o genoma. No entanto, muitas destas variantes estão localizadas em regiões não codificantes do DNA, tornando os seus efeitos difíceis de interpretar.
Para resolver esse problema, os pesquisadores usaram o sequenciamento completo do exoma, um método que se concentra nas regiões codificadoras de proteínas do genoma. Este método permitiu identificar diretamente mutações dentro dos genes.
Ao analisar aproximadamente 25.000 sequências de pacientes com esquizofrenia e 100.000 sequências de indivíduos controle, a equipe identificou 10 genes nos quais as mutações aumentaram significativamente o risco de esquizofrenia.
Como as mutações genéticas alteram a função cerebral
No novo estudo, os pesquisadores criaram camundongos portadores de uma mutação em um desses genes, o grin2a. Este gene produz parte do receptor NMDA, que é ativado pelo neurotransmissor glutamato e é comumente encontrado nos neurônios.
Zhou então examinou se os ratos apresentavam comportamentos semelhantes aos observados na esquizofrenia. Embora sintomas como alucinações e delírios (perda de contato com a realidade) não possam ser modelados diretamente em ratos, os cientistas podem estudar questões relacionadas, como a dificuldade de interpretação de novas informações sensoriais.
Durante anos, os pesquisadores propuseram que a psicose pode ser causada por uma capacidade reduzida de atualizar crenças quando novas informações se tornam disponíveis.
“Nossos cérebros podem formar crenças anteriores sobre a realidade e, quando informações sensoriais entram no cérebro, os cérebros neurotípicos podem usar essas novas informações para atualizar crenças anteriores. Isso nos permite gerar novas crenças mais próximas da realidade”, disse Zhou. “O que acontece com as pessoas com esquizofrenia é que elas colocam muito peso em suas crenças anteriores. Elas não usam tantos dados atuais para atualizar suas crenças anteriores, então as novas crenças estão desconectadas da realidade”.
Experimento mostra tomada de decisão mais lenta
Para testar esta ideia, Zhou concebeu uma tarefa em que os ratos tinham de escolher entre duas alavancas para receber uma recompensa. Uma das alavancas tinha uma recompensa menor – o rato tinha que pressioná-la seis vezes para conseguir uma gota de leite. Outro oferece uma recompensa maior, deixando cair três gotas a cada toque.
Inicialmente, todos os ratos preferiram a opção de alta recompensa. No entanto, ao longo do tempo, o esforço exigido por esta opção aumentou gradualmente, enquanto a baixa alavanca de recompensa permaneceu constante.
Ratos saudáveis adaptam o seu comportamento à medida que as condições mudam. Quando o esforço exigido por uma opção de alta recompensa é comparável ao de uma opção de baixa recompensa, eles acabam escolhendo a opção mais fácil.
Os ratos com a mutação grin2a se comportam de maneira diferente. Eles continuam a alternar entre opções por longos períodos de tempo e atrasam a tomada de escolhas mais eficazes.
“Descobrimos que os animais neurotípicos tomam decisões adaptativas neste ambiente em mudança”, disse Zhou. “Eles podem mudar do lado de alta recompensa para o lado de baixa recompensa perto do ponto de equivalência, e para animais com a mutação, essa mudança acontece muito mais tarde. Suas decisões adaptativas são muito mais lentas do que os animais do tipo selvagem.”
Principais circuitos cerebrais identificados
Usando imagens de ultrassom funcional e registros elétricos, os pesquisadores identificaram o tálamo medial como a região do cérebro mais afetada pela mutação. Esta área se conecta ao córtex pré-frontal, formando um circuito tálamo-cortical que apoia a tomada de decisões e o controle executivo.
Os neurônios do tálamo medial parecem rastrear mudanças no valor de diferentes opções. Os pesquisadores também observaram diferentes padrões de atividade neural, dependendo se os ratos estavam explorando opções ou tomando decisões.
Reverter sintomas ativando circuitos
A equipe também demonstrou que poderia reverter os efeitos da mutação no comportamento. Eles usaram a optogenética para modificar os neurônios do tálamo medial para responder à luz. Quando esses neurônios foram ativados, os camundongos começaram a se comportar mais como aqueles sem a mutação.
Embora apenas uma pequena proporção de pacientes com esquizofrenia seja portadora de mutações grin2a, os pesquisadores acreditam que a disfunção deste circuito pode representar um mecanismo comum subjacente ao comprometimento cognitivo em alguns pacientes.
Visar esta via poderia abrir novas possibilidades de tratamento. A equipe está atualmente trabalhando para identificar componentes específicos do circuito que podem ser alvo de drogas.
Financiamento e direções futuras
A pesquisa foi financiada pelo Instituto Nacional de Saúde Mental, pelo Centro Poitras de Pesquisa Psiquiátrica do MIT, pelo Coletivo Yang Tan do MIT, pelo Centro K. Lisa Yang e Hock E. Tan de Terapêutica Molecular do MIT, pelo Fundo de Pesquisa da Família Stelling do MIT, pelo Centro de Pesquisa Psiquiátrica Stanley e pela Fundação de Pesquisa do Cérebro e Comportamento.
