Por que os neurônios morrem na demência? Esse processo pode ser retardado? Uma equipe de pesquisa liderada pelo professor Marcus Conrad, diretor do Instituto Helmholtz para Metabolismo e Morte Celular de Munique e chefe do Departamento de Biologia Redox Translacional da Universidade Técnica de Munique (TUM), relatou na revista Cell como as células nervosas se protegem da ferroptose.
Suas descobertas se concentraram na selenoenzima glutationa peroxidase 4 (GPX4), que é crítica para prevenir esse tipo de dano celular. Uma única alteração genética que afeta o GPX4 interrompe uma característica anteriormente não reconhecida da função da enzima. Para as crianças que herdam esta mutação, o resultado é demência precoce grave. Quando o GPX4 funciona corretamente, ele posiciona um pequeno anel proteico (chamado de “barbatana”) dentro da superfície interna da membrana neuronal. Isto permite que o GPX4 neutralize os peróxidos lipídicos, moléculas prejudiciais que podem danificar as membranas.
Como pequenas ‘barbatanas’ proteicas protegem os neurônios
“O GPX4 é como uma prancha de surfe”, disse Conrad. “Suas nadadeiras mergulham na membrana celular, movendo-se ao longo da superfície interna e desintoxicando rapidamente os peróxidos lipídicos à medida que avançam.” Em crianças com demência precoce, as mutações pontuais remodelam este anel em forma de barbatana. A enzima alterada não consegue mais se inserir corretamente na membrana, fazendo com que os peróxidos lipídicos se acumulem livremente. Quando isso acontece, a membrana torna-se frágil, desencadeando ferroptose, ruptura celular e perda de neurônios.
O estudo começou com três crianças nos Estados Unidos que sofriam de uma forma extremamente rara de demência na primeira infância. Todos os três apresentam a mesma alteração no gene GPX4, identificado como mutação R152H. Os cientistas usaram células de uma criança afetada e as restauraram a um estado semelhante ao das células-tronco para estudar os efeitos da mutação. Essas células-tronco são então usadas para desenvolver neurônios corticais e estruturas tridimensionais semelhantes ao cérebro, chamadas organoides cerebrais.
Evidências de modelos de camundongos e análise de proteínas
Para explorar a mutação ao nível de todo o organismo, a equipa introduziu a variante R152H num modelo de ratinho. Isto permitiu-lhes modificar a enzima GPX4 em tipos específicos de células nervosas. Os ratos desenvolveram gradualmente problemas motores óbvios, perda neuronal significativa no córtex cerebral e no cerebelo, e mostraram uma forte resposta neuroinflamatória. Esses achados estão de acordo com aqueles observados em crianças afetadas e são semelhantes aos padrões observados em doenças neurodegenerativas.
Os pesquisadores também estudaram mudanças nos níveis de proteína em modelos experimentais. Eles descobriram que as alterações eram muito semelhantes às documentadas na doença de Alzheimer. Muitas proteínas que estão aumentadas ou diminuídas em pacientes com doença de Alzheimer também apresentam a mesma perturbação em camundongos sem GPX4 funcional. Este padrão sugere que o estresse ferroptótico pode estar envolvido não apenas nesta doença rara da infância, mas também em condições mais comuns relacionadas à demência.
Repensando as origens da demência
“Nossos dados sugerem que a ferroptose pode ser a força motriz por trás da morte neuronal e não apenas um efeito colateral”, disse a Dra. Svenja Lorenz, uma das primeiras autoras. “Até agora, a pesquisa sobre demência normalmente se concentrava nos depósitos de proteínas no cérebro, as chamadas placas beta amilóides. Agora estamos prestando mais atenção aos danos às membranas celulares que desencadeiam essa degeneração em primeiro lugar.”
Os primeiros testes mostram que o bloqueio da ferroptose retarda a morte celular causada pela perda de GPX4 em culturas de células e modelos de camundongos. “Esta é uma importante prova de princípio, mas ainda não é uma terapia”, explicou o co-autor Dr. Tobias Seibt, nefrologista do Hospital Universitário LMU em Munique. O primeiro autor, Dr. Adam Wahida, disse: “No longo prazo, podemos imaginar estratégias genéticas ou moleculares para estabilizar esse sistema de proteção. No entanto, por enquanto nosso trabalho permanece claramente no domínio da pesquisa básica.”
Colaboração de longo prazo revela pistas moleculares importantes
O projeto reflete uma colaboração científica em expansão ao longo dos anos envolvendo genética, biologia estrutural, investigação em células estaminais e neurociência, com contribuições de dezenas de investigadores de instituições de todo o mundo. “Levamos quase 14 anos para conectar um pequeno elemento estrutural, ainda não identificado, de uma única enzima a uma doença humana grave”, disse Conrad. “Projectos como este são uma demonstração vívida da razão pela qual necessitamos de financiamento a longo prazo da investigação básica e de equipas multidisciplinares internacionais, se quisermos compreender verdadeiramente doenças complexas como a demência e outras doenças neurodegenerativas”.
