Uma equipe liderada por Min Zhang e Dabao Zhang, da Escola de População e Saúde Pública Joe C. Wen da UC Irvine, criou o mapa mais abrangente até o momento de como os genes nas células cerebrais afetadas pela doença de Alzheimer influenciam diretamente uns aos outros. Esses mapas vão além da identificação de conexões genéticas. Eles revelaram quais genes controlam ativamente outros genes em diferentes tipos de células no cérebro.
Para atingir esse objetivo, os pesquisadores criaram uma plataforma de aprendizado de máquina chamada SIGNET. Ao contrário das ferramentas tradicionais que detectam apenas genes que parecem se mover juntos, o SIGNET visa revelar verdadeiras relações de causa e efeito. Usando esta abordagem, a equipe identificou importantes vias biológicas que podem levar à perda de memória e à degradação progressiva do tecido cerebral.
Os resultados da pesquisa foram publicados em Doença de Alzheimer e Demência: Jornal da Associação de Alzheimer. O estudo também destaca genes recentemente descobertos que podem servir como alvos promissores para tratamentos futuros. O apoio financeiro parcial vem do Instituto Nacional do Envelhecimento e do Instituto Nacional do Câncer.
Por que compreender o controle genético é importante para a doença de Alzheimer
A doença de Alzheimer é a principal causa de demência e deverá afectar quase 14 milhões de americanos até 2060. Embora os cientistas tenham ligado vários genes à doença, incluindo APOE e APP, ainda não compreendem completamente como estes genes interferem com a função cerebral normal.
“Diferentes tipos de células cerebrais desempenham papéis diferentes na doença de Alzheimer, mas a forma como interagem a nível molecular permanece incerta”, disse o co-autor Min Zhang, professor de epidemiologia e bioestatística. “Nosso trabalho fornece um mapa da regulação genética em tipos específicos de células no cérebro da doença de Alzheimer, mudando o campo da observação de correlações para a descoberta de mecanismos causais que impulsionam ativamente a progressão da doença”.
Como SIGNET revela relações causais entre genes
Para construir esses mapas detalhados, a equipe analisou dados moleculares unicelulares de amostras de cérebro doadas por 272 participantes em um estudo de envelhecimento de longo prazo chamado Religious Order Study e Rush Memory and Aging Project. SIGNET foi projetado como um sistema de computação escalonável e de alto desempenho para combinar sequenciamento de RNA de célula única com dados de sequenciamento do genoma completo. Esta integração permite aos investigadores detectar relações causais entre genes em todo o genoma.
Usando esta abordagem, eles construíram redes reguladoras de genes causais para seis tipos principais de células cerebrais. Isto torna possível determinar quais genes podem direcionar a atividade de outros genes, algo que os métodos tradicionais baseados em correlação não conseguem fazer de forma confiável.
“A maioria das ferramentas de mapeamento genético podem mostrar quais genes se movem juntos, mas não conseguem dizer quais genes estão realmente impulsionando essas mudanças”, disse o co-autor Dabao Zhang, professor de epidemiologia e bioestatística. “Alguns métodos também fazem suposições irrealistas, como ignorar os ciclos de feedback entre os genes. Nosso método usa a informação codificada no DNA para identificar verdadeiras relações causais entre os genes no cérebro.”
Principais rearranjos genéticos em neurônios excitatórios
Os investigadores descobriram que a perturbação genética mais significativa ocorreu nos neurónios excitatórios (células nervosas que enviam sinais de activação), com quase 6.000 interacções causais revelando uma reconfiguração genética generalizada à medida que a doença de Alzheimer progride.
A equipe também descobriu centenas de “genes centrais” que atuam como reguladores centrais, influenciam muitos outros genes e podem desempenhar um papel importante em alterações prejudiciais no cérebro. Esses genes centrais podem tornar-se alvos importantes para diagnóstico precoce e tratamento futuro. O estudo revela ainda novos papéis reguladores para genes conhecidos, como a APP, que demonstrou controlar fortemente outros genes em neurônios inibitórios.
Para reforçar as suas conclusões, os investigadores validaram as suas descobertas utilizando um conjunto independente de amostras de cérebro humano. Esta confirmação adicional aumenta a confiança de que as relações genéticas observadas reflectem os verdadeiros mecanismos biológicos da doença de Alzheimer.
Além da doença de Alzheimer, o SIGNET poderia ser aplicado ao estudo de outras doenças complexas, incluindo câncer, doenças autoimunes e problemas de saúde mental.
