Uma regra de vacinação incomum no País de Gales deu aos cientistas a evidência mais clara de que as vacinas podem ajudar a prevenir a demência. Num novo estudo liderado pela Faculdade de Medicina da Universidade de Stanford, os investigadores examinaram os registos de saúde de adultos mais velhos no País de Gales e descobriram que aqueles que receberam a vacina contra a zona tinham 20 por cento menos probabilidade de serem diagnosticados com demência nos próximos sete anos do que aqueles que não foram vacinados.
Resultados publicados em 2 de abril naturezaapoiando a visão crescente de que certos vírus que afetam o sistema nervoso podem aumentar a probabilidade de desenvolver demência. Se estas descobertas se mantiverem em trabalhos futuros, sugerem que já pode existir uma forma prática de ajudar a prevenir a demência.
Uma segunda análise da mesma equipe foi publicada em 2 de dezembro no célulaaponta para outro benefício potencial. No estudo, os investigadores relataram que a vacina também pode ajudar pessoas que já têm demência, ao diminuir o ritmo de agravamento da doença.
Vírus da herpes zoster, varicela e infecções ao longo da vida
A zona é uma doença viral que causa uma erupção cutânea dolorosa e com bolhas. É causada pelo mesmo vírus que causa a varicela – varicela-zoster. Quando alguém contrai varicela (geralmente na infância), o vírus não sai completamente do corpo. Em vez disso, permanece inativo nas células nervosas durante toda a vida. Mais tarde na vida, especialmente em adultos mais velhos ou pessoas com sistema imunológico enfraquecido, esse vírus latente pode ser reativado e causar herpes zoster.
Demência, alterações cerebrais e a hipótese viral
A demência afeta atualmente mais de 55 milhões de pessoas em todo o mundo, com aproximadamente 10 milhões de novos casos diagnosticados a cada ano. Durante anos, a maior parte da investigação sobre demência centrou-se na acumulação de proteínas anormais no cérebro, incluindo as placas e emaranhados característicos da doença de Alzheimer, o tipo mais comum de demência. No entanto, estes esforços não produziram formas bem sucedidas de prevenir ou parar a doença, pelo que alguns cientistas estão a voltar a sua atenção para outros possíveis factores, incluindo infecções virais específicas que podem danificar o cérebro ao longo do tempo.
Os primeiros estudos observacionais usando registros de saúde sugeriram que as pessoas que receberam a vacina contra herpes zoster tinham menos probabilidade de desenvolver demência. No entanto, esses estudos têm sérias limitações. As pessoas que optam por ser vacinadas são muitas vezes mais preocupadas com a saúde de muitas maneiras que são difíceis de medir. Eles podem comer de forma diferente, fazer mais exercícios ou participar de cuidados de saúde com mais frequência. Sabe-se que estas diferenças de estilo de vida afetam o risco de demência, mas não estão documentadas em bases de dados médicas.
“O problema fundamental de todos estes estudos de associação é que as pessoas vacinadas têm comportamentos de saúde diferentes dos das pessoas não vacinadas”, disse Pascal Geldsetzer, Ph.D., professor assistente de medicina e autor sénior do novo estudo. “No geral, eles foram considerados como tendo evidências insuficientemente confiáveis para fazer quaisquer recomendações”.
Uma experiência natural rara no País de Gales
Há cerca de dois anos, Geldzer estava no meio do lançamento do programa de vacinação contra herpes zoster no País de Gales quando percebeu uma oportunidade incomum. Essa configuração serviu como o que os pesquisadores chamam de “experimento natural” e pareceu evitar muitos dos preconceitos observados em trabalhos anteriores. Na época, o país usava uma vacina contra herpes zoster que continha um vírus vivo atenuado ou enfraquecido.
O programa nacional começa em 1º de setembro de 2013. De acordo com a política, qualquer pessoa que completar 79 anos nessa data poderá ser vacinada no próximo ano. (As pessoas com 78 anos serão elegíveis para a vacina no ano seguinte, e assim por diante.) As pessoas com 80 anos ou mais em 1 de Setembro de 2013 estão sem sorte – nunca serão elegíveis para a vacina.
Como a elegibilidade se baseia exclusivamente na idade até uma data limite específica, a diferença entre os limites de idade que estão logo abaixo ou logo acima deles tem um impacto significativo sobre quem pode receber a vacina. Isto permitiu aos investigadores comparar pessoas que completaram 80 anos pouco antes de 1 de setembro de 2013, com pessoas que completaram 80 anos pouco depois, para ver como tornar-se elegível para a vacina alterou os resultados a longo prazo.
De acordo com Geldsetzer, os registos de saúde detalhados disponíveis no País de Gales colocam estas condições o mais próximo possível de um ensaio clínico randomizado, sem realmente realizar um ensaio.
Compare grupos quase idênticos
Para explorar este cenário, a equipa analisou os registos de saúde de mais de 280.000 pessoas com idades entre os 71 e os 88 anos que não sofriam de demência no início do programa de vacinação. Eles então concentraram sua análise nas pessoas com aniversários em ambos os lados da linha de elegibilidade, comparando as pessoas que completaram 80 anos na semana anterior a 1º de setembro com aquelas que completaram 80 anos na semana seguinte a 1º de setembro.
“Sabemos que se tomarmos uma amostra aleatória de mil pessoas nascidas numa semana e mil pessoas nascidas uma semana depois, as suas médias não deveriam ser diferentes”, disse Gerdesizer. “Além da ligeira diferença de idade, eles são muito parecidos entre si.”
Os pesquisadores concluíram que aproximadamente o mesmo número de pessoas em ambos os grupos queriam vacinas contra herpes zoster. A principal diferença é que, pelas regras, apenas um grupo um pouco mais jovem, aqueles que ainda não tinham 80 anos em 1º de setembro de 2013, podem recebê-lo.
“O que torna este estudo tão poderoso é que é essencialmente como um ensaio randomizado onde você tem um grupo de controle – pessoas que são velhas demais para serem elegíveis para a vacina – e um grupo de intervenção – pessoas que são mais jovens o suficiente para serem elegíveis para a vacina”, disse Geldsetzer.
Medindo a proteção contra herpes zoster e demência
A equipa acompanhou então os resultados de saúde ao longo dos sete anos seguintes, comparando pessoas da mesma idade que eram ou não elegíveis para a vacina. Ao combinar esta informação com as taxas reais de vacinação, podem estimar o efeito de receber a vacina. Cerca de metade dos elegíveis foram vacinados, enquanto quase nenhum dos inelegíveis foi vacinado.
Como esperado, a vacina reduziu a incidência de herpes zoster em pessoas vacinadas em cerca de 37% ao longo de sete anos de acompanhamento, o que foi consistente com os dados dos ensaios clínicos. (A eficácia das vacinas vivas atenuadas diminui com o tempo.)
Em 2020, quando os participantes do estudo tinham entre 86 e 87 anos de idade, uma em cada oito pessoas tinha demência. No entanto, as pessoas que receberam a vacina contra o herpes tiveram 20% menos probabilidade de serem diagnosticadas com demência do que aquelas que não o fizeram.
“Esta é uma descoberta muito surpreendente”, disse Geldzer. “Não importa como você olhe os dados, esse enorme sinal de proteção está lá.”
descartar outras explicações
Os pesquisadores procuraram então outros fatores que pudessem explicar as diferenças nas taxas de demência. Eles descobriram que os dois grupos eram extremamente semelhantes em todas as características que podiam medir. Os níveis educacionais daqueles que são elegíveis e daqueles que não são elegíveis são os mesmos. Aqueles que eram elegíveis para a vacina contra herpes zoster não tinham maior probabilidade de receber outras vacinas ou tratamentos preventivos, nem tinham menor probabilidade de desenvolver doenças comuns como diabetes, doenças cardíacas ou cancro.
A única diferença clara entre os dois grupos foi um número menor de diagnósticos de demência entre aqueles que receberam a vacina contra herpes zoster.
“Devido à forma única como a vacina está a ser implementada, a probabilidade de viés na análise é muito menor do que o habitual”, disse Gedersizer.
Mesmo assim, a equipa testou os dados de várias formas alternativas, tais como examinar diferentes janelas etárias ou concentrar-se apenas nas mortes que listavam a demência como causa. Não importa como dividam a informação, a relação entre a vacinação e a redução do risco de demência permanece.
“O sinal nos nossos dados é tão forte, tão claro, tão persistente”, disse ele.
Benefícios do declínio precoce à demência em estágio avançado
Em seguida, os investigadores perguntaram se os benefícios aparentes da vacina se limitavam à prevenção da demência ou se também se aplicavam a pessoas que já apresentavam sinais de problemas cognitivos. Usando a mesma estrutura natural do experimento, eles examinaram uma gama mais ampla de resultados, desde alterações cognitivas leves até demência avançada.
Muitos casos de demência são precedidos por um período de comprometimento cognitivo leve, caracterizado por déficits de memória e habilidades cognitivas, mas que não interfere na vida independente, disse Gerdesizer.
A equipe observou que as pessoas que receberam a vacina contra herpes zoster tinham menos probabilidade de serem diagnosticadas com comprometimento cognitivo leve durante um período de acompanhamento de nove anos do que aquelas que não foram vacinadas.
Também analisaram pessoas que já sofriam de demência no início do programa de vacinação no País de Gales. Neste grupo, os resultados foram particularmente impressionantes. As pessoas com demência que receberam a vacina contra herpes zoster tiveram uma probabilidade significativamente menor de morrer de demência nos nove anos seguintes (conforme indicado nos seus atestados de óbito) do que aquelas que não foram vacinadas, sugerindo que a doença pode progredir mais lentamente no grupo vacinado.
Um total de 7.049 idosos no País de Gales sofria de demência no início do projecto, e quase metade deles morreu de demência durante o período de acompanhamento. Apenas cerca de 30% das pessoas com demência que receberam a vacina morreram de demência.
“O que é mais emocionante é que isto realmente mostra que a vacina contra herpes zoster não só tem um efeito preventivo e retardador na demência, mas também tem potencial terapêutico para aqueles que já têm demência”, disse Gedersizer.
Efeitos mais fortes sobre as mulheres levantam novas questões
Quando os investigadores compararam os resultados por género, surgiu outro padrão digno de nota. A vacina contra herpes zoster parece ser muito mais protetora contra a demência em mulheres do que em homens. Geldsetzer observou que isso pode refletir diferenças biológicas nas respostas imunológicas ou diferenças na forma como a demência se desenvolve em homens e mulheres. Em média, as mulheres tendem a ter uma resposta de anticorpos mais elevada após a vacinação, e as mulheres têm maior probabilidade de desenvolver herpes zoster do que os homens.
Atualmente, os cientistas ainda não sabem como a vacina confere proteção. Não está claro se funciona estimulando amplamente o sistema imunológico, reduzindo a frequência da reativação do vírus varicela-zóster ou através de alguma outra via inteiramente.
Não está claro se uma nova vacina contra herpes zoster que use apenas certas proteínas do vírus e seja mais eficaz na prevenção do herpes zoster teria um efeito semelhante ou até mais forte no risco de demência.
Dados globais e ensaios randomizados impulsionam
Geldsetzer espera que essas descobertas encorajem mais investimentos nesta área de pesquisa.
“Dedicar pelo menos alguns recursos ao estudo destas vias poderia levar a avanços no tratamento e na prevenção”, disse ele.
Nos últimos dois anos, a sua equipa examinou registos de saúde de outros países que lançaram vacinas semelhantes contra o herpes zoster, incluindo o Reino Unido, Austrália, Nova Zelândia e Canadá. Os resultados nestes conjuntos de dados refletem a situação no País de Gales. “Continuamos vendo este forte sinal de proteção contra a demência em conjunto de dados após conjunto de dados”, disse ele.
O próximo passo de Geldsetzer é realizar um grande ensaio clínico randomizado que forneceria a evidência mais rigorosa até agora sobre se a vacina realmente reduz a demência. Neste tipo de estudo, os participantes são designados aleatoriamente para receber uma vacina contra herpes zoster atenuado ou uma injeção de placebo.
“Este será um ensaio muito simples e pragmático porque sabemos que é uma intervenção segura e única”, disse ele.
Geldsetzer está a procurar apoio filantrópico para financiar o trabalho, em parte porque a patente da vacina viva atenuada expirou, embora ele tenha reunido fortes evidências para este tipo de vacina a partir de experiências naturais.
Ele também observou que tal ensaio poderia mostrar resultados significativos de forma relativamente rápida. Nos dados galeses, quando os investigadores traçaram as taxas de demência entre pessoas que eram e não eram elegíveis para a vacina, as duas curvas começaram a divergir após cerca de um ano e meio.
Um pesquisador da Universidade de Economia e Negócios de Viena também contribuiu para o trabalho.
A pesquisa foi financiada pela Phil & Penny Knight Brain Resilience Initiative, pelo Stanford Center for Digital Health, pelo National Institute on Aging (R01AG084535), pelo National Institute of Allergy and Infectious Diseases (DP2AI171011) e pelo San Francisco Biohub.
