Pesquisadores do Johns Hopkins Kimmel Cancer Center desenvolveram uma biópsia líquida alimentada por inteligência artificial (IA) que analisa padrões de todo o genoma de fragmentos de DNA livre de células (cfDNA) que circulam no sangue. Este teste examina como esses fragmentos de DNA são decompostos e onde aparecem no genoma. Utilizando esta informação, o sistema pode identificar sinais precoces de fibrose hepática e cirrose, bem como detectar indicadores mais amplos de doenças crónicas.
O estudo, financiado em parte pelos Institutos Nacionais de Saúde, foi publicado em 4 de março em Medicina Translacional Científica. Isto marca a primeira vez que este tipo de análise de fragmentos de ADN, conhecido como tecnologia fragmentome, tem sido sistematicamente utilizado para detectar doenças crónicas que não estão relacionadas com o cancro. Anteriormente, o método era estudado principalmente como forma de detectar o câncer.
Padrões de fragmentos de DNA em todo o genoma revelam sinais de doenças
Biópsias líquidas que medem o cfDNA têm se mostrado promissoras na identificação do câncer. No entanto, o seu potencial para diagnosticar outras doenças não foi amplamente explorado pelos cientistas. No novo estudo, os pesquisadores realizaram o sequenciamento do genoma completo de amostras de cfDNA de 1.576 pessoas com doenças hepáticas e outras doenças. Ao examinar segmentos de DNA ao longo do genoma, eles procuraram padrões que pudessem indicar doenças.
A equipe analisou o tamanho dos fragmentos de DNA e sua distribuição ao longo do genoma, incluindo regiões repetitivas de DNA raramente estudadas. Cada análise contém aproximadamente 40 milhões de fragmentos abrangendo milhares de regiões genômicas, resultando em um enorme conjunto de dados em comparação com a maioria dos testes de biópsia líquida.
Algoritmos de aprendizado de máquina processam essas informações para identificar padrões de fragmentação associados a doenças. Usando esses padrões, os pesquisadores criaram um sistema de classificação que pode detectar doenças hepáticas em estágio inicial, fibrose em estágio avançado e cirrose com alta sensibilidade.
“Isso se baseia diretamente em nosso trabalho anterior sobre segmentomas de câncer, mas agora usa inteligência artificial e perfil segmentado de DNA livre de células em todo o genoma para focar em doenças crônicas”, disse o Dr. Victor Velculescu, codiretor do Programa de Genética e Epigenética do Câncer no Johns Hopkins Kimmel Cancer Center e co-autor sênior do estudo. “Para muitas destas doenças, a detecção precoce pode ter um impacto profundo, e a fibrose hepática e a cirrose são exemplos importantes. A fibrose hepática é reversível nas fases iniciais, mas se não for detectada a tempo, pode progredir para cirrose e, em última análise, aumentar o risco de cancro do fígado.”
Por que a análise de fragmentos de DNA é diferente
Ao contrário de muitos métodos de biópsia líquida que procuram mutações em genes específicos relacionados ao câncer, os métodos fragmentômicos concentram-se em como os fragmentos de DNA são cortados, embalados e distribuídos por todo o genoma. Esta visão mais ampla torna a abordagem aplicável a doenças além do cancro, incluindo doenças que podem, em última análise, aumentar o risco de cancro, dizem os investigadores. O estudo também foi co-liderado pelo Dr. Robert Scharpf, professor de oncologia, e pela Dra. Jill Phallen, professora assistente de oncologia.
“O fato de não estarmos procurando por mutações individuais é o que torna este estudo tão poderoso”, disse o primeiro autor Akshaya Annapragada, MD/PhD. estudante no laboratório de Velculescu. “Estamos analisando conjuntos inteiros de segmentos, que contêm uma riqueza de informações sobre o estado fisiológico de uma pessoa. A escala desses dados, combinada com o aprendizado de máquina, permite o desenvolvimento de classificadores específicos para diversas condições de saúde”.
A detecção precoce pode beneficiar milhões
Velculescu observou que aproximadamente 100 milhões de pessoas nos Estados Unidos têm doença hepática, aumentando o risco de cirrose e câncer de fígado. Os atuais testes sanguíneos para fibrose muitas vezes carecem de sensibilidade, especialmente nos estágios iniciais da doença. Os marcadores sanguíneos padrão muitas vezes não conseguem detectar a fibrose precoce e apenas identificam a cirrose em cerca de metade dos casos. Técnicas especializadas de imagem, como ultrassom ou ressonância magnética, podem ajudar, mas o equipamento necessário para essas ferramentas nem sempre está disponível.
“Muitas pessoas em risco não sabem que têm doença hepática”, disse Vilculescu. “Se pudermos intervir mais cedo, antes que a fibrose progrida para cirrose ou cancro, o impacto poderá ser enorme”.
Ele acrescentou que a identificação precoce dessas condições precursoras pode permitir que os médicos tratem a doença subjacente mais rapidamente e potencialmente previnam o desenvolvimento do câncer.
Índice de comorbidade de combinação de fragmentos e origem do estudo
A pesquisa é de 2023 detecção de câncer estudar O grupo do segmento, liderado por Velculescu, concentra-se no câncer de fígado. Ao estudar pacientes com tumores hepáticos, os cientistas notaram que alguns indivíduos com fibrose ou cirrose apresentavam características de fragmentação normais, mas continham sinais sutis de DNA associados à doença. Esta observação levou a equipe de pesquisa a examinar padrões de grupos de segmentos especificamente relacionados à fibrose hepática e à cirrose.
Em outra análise envolvendo 570 pacientes com suspeita de doença grave, os pesquisadores criaram um índice de comorbidade de detritos. Esta medida diferencia indivíduos com pontuações altas e baixas no Índice de Comorbidade de Charlson, um indicador amplamente utilizado que estima como outras condições de saúde afetam o risco de morte de uma pessoa. Índices baseados em grupos de fragmentos previram independentemente a sobrevida global e, em alguns casos, mostraram-se mais específicos do que os marcadores tradicionais de inflamação. Certas características de fragmentação também parecem estar associadas a resultados clínicos mais desfavoráveis.
“Os grupos de fragmentos podem servir de base para a construção de diferentes classificadores para diferentes doenças. É importante ressaltar que esses classificadores são específicos da doença e não apresentam reações cruzadas”, disse Annapragada. “O classificador de fibrose hepática é diferente do classificador de câncer. Este é um teste único específico para uma doença, construído na mesma plataforma subjacente”.
Potencial para detectar outras doenças crônicas
O estudo também incluiu grupos de alto risco com uma série de condições médicas. Os pesquisadores observaram grupos de sinais relacionados a doenças cardiovasculares, inflamatórias e neurodegenerativas. Contudo, a população do estudo não incluiu casos suficientes para estabelecer classificadores de doenças separados para cada condição. Em vez disso, as descobertas sugerem que a tecnologia poderá eventualmente ter aplicações médicas mais amplas, que os investigadores planeiam investigar em trabalhos futuros.
O ensaio de fibrose hepática descrito neste estudo permanece como protótipo e ainda não foi introduzido como teste clínico. Os próximos passos da equipe incluem refinar e validar o classificador de doenças hepáticas e explorar as características dos grupos de segmentos associados a outras doenças crônicas.
Pesquisadores e financiamento
Além de Velculescu, Annapragada, Scharpf e Phallen, a equipe de pesquisa inclui Zachariah Foda, Hope Orjuela, Carter Norton, Shashikant Koul, Noushin Niknafs, Sarah Short, Keerti Boyapati, Adrianna Bartolomucci, Dimitrios Mathryan, Michael Noe, Chris Cherry Vulpescu, Daniel Bruhm, Sarah Bacus, Vilmos Adleff, Amy Kim, Stephen Baylin, Gregory Kirk, Andrei Sorop, Razvan Iacob, Speranta Iacob, Liana Gheorghe, Simona Dima, Katherine McGlynn, Manuel Ramirez-Zea, Claus Feltoft, Simona Dima, Katherine McGlynn, Manuel Ramirez-Zea, Claus Feltoft, Julia Johansen e John Groopman.
A pesquisa foi financiada em parte pela Miriam e Sheldon G. Adelson Medical Research Foundation, SU2C Timely Lung Cancer Interception Dream Team Grant, Stand Up to Cancer-Dutch Cancer Society International Translational Cancer Research Dream Team Grant, Gray Foundation, Tina Brötzmann Foundation, Commonwealth Fund, Mark Cancer Research Foundation, Danaher Foundation e ARCS Washington Chapter, Dan Chang Family AACR Research Scholar Health Foundation CA121113, CA006973, CA233259, CA062924, CA271896, T32GM136577, T32GM148383 e DA036297.
