A imunoterapia é um tratamento contra o câncer que usa as defesas imunológicas do próprio corpo para atacar tumores. Teve sucesso significativo no tratamento do câncer de pulmão, rim e bexiga, mas é menos eficaz no tratamento do câncer de fígado. Esta disparidade é preocupante porque os casos de cancro do fígado quase triplicaram nas últimas quatro décadas.
Para explorar porque é que o cancro do fígado responde mal à imunoterapia, os cientistas do Instituto Salk estudaram a interacção do sistema imunitário com o fígado. Usando modelos de camundongos e amostras de tumores humanos, eles descobriram que certos ácidos biliares (moléculas produzidas pelo fígado para ajudar na digestão) podem interferir nas células imunológicas (células T) que combatem o câncer.
A equipe de pesquisa identificou vários ácidos biliares que estão associados à redução da função das células T e ao aumento do crescimento tumoral. Ao bloquear a produção destes ácidos, foram capazes de retardar ou parar a progressão do tumor. Um ácido biliar, denominado ácido ursodesoxicólico (UDCA), tem o efeito oposto, aumentando a atividade das células T no fígado. Quando os investigadores aumentaram os níveis de UDCA através de suplementos dietéticos, os tumores hepáticos dos ratos diminuíram. Como os suplementos de UDCA já estão aprovados para outras doenças hepáticas, os cientistas acreditam que podem tornar a imunoterapia mais eficaz para pacientes com cancro do fígado.
O estudo foi publicado em ciênciarevelou por que as células imunológicas se comportam de maneira diferente dependendo da localização do tumor e identificou novos alvos moleculares para melhorar o tratamento do câncer de fígado.
“Como as propriedades e processos específicos de órgãos influenciam a resposta imunológica?” perguntou a autora sênior do estudo, professora Susan Kaech, diretora do Centro NOMIS de Imunobiologia e Patogênese Microbiana de Salk. “O fígado tem um ambiente particularmente único, mas não entendemos realmente como ele afeta as células imunológicas e as células cancerígenas. Ao estudar essas características específicas do fígado, descobrimos várias maneiras potenciais de modular os ácidos biliares, melhorar o desempenho das células T e melhorar os resultados dos pacientes”.
O fígado produz mais de 100 ácidos biliares que passam pelo intestino para ajudar a digerir as gorduras. Para combater o cancro do fígado, as células T devem funcionar eficazmente neste ambiente quimicamente rico. Estudos anteriores associaram níveis elevados de ácidos biliares a problemas de saúde e à progressão do cancro, mas os investigadores não tinham previamente distinguido os efeitos de ácidos biliares individuais.
“Dado que o desempenho das células T varia entre diferentes órgãos, tecidos e tumores, isso nos coloca em uma excelente posição para encontrar maneiras de otimizar os tratamentos contra o câncer”, disse Siva Karthik Varanasi, ex-pesquisador de pós-doutorado no laboratório de Kaech e agora professor assistente na Escola de Medicina Chan da Universidade de Massachusetts. “Ao adotar esta abordagem única, pudemos ver que os ácidos biliares no fígado afetam grandemente a capacidade das células T de realizarem o seu trabalho e, portanto, podem ser um alvo terapêutico útil”.
Para compreender melhor estes efeitos, a equipa de Salk analisou primeiro biópsias de cancro do fígado humano para determinar quais os ácidos biliares que estavam presentes. Eles encontraram níveis aumentados de ácidos biliares conjugados e testaram se esses compostos contribuíam para o crescimento do tumor. Quando removeram uma proteína chamada BAAT, que produz ácidos biliares conjugados, a carga tumoral nos ratos caiu significativamente. Isto sugere que a modulação da atividade BAAT em humanos pode melhorar a sua resposta à imunoterapia.
Os pesquisadores então examinaram 20 ácidos biliares diferentes para determinar como cada um afetava as células T. A maioria dos ácidos biliares primários tem pouco efeito, exceto um chamado TCDCA, que desencadeia estresse oxidativo – um desequilíbrio molecular prejudicial. Os ácidos biliares secundários têm um efeito mais forte. Um, chamado LCA, prejudica a função das células T, causando estresse no retículo endoplasmático, enquanto o outro, chamado UDCA, melhora o desempenho das células T e atrai mais células do sistema imunológico para o fígado. O aumento dos níveis de UDCA através da suplementação reduziu efetivamente o crescimento tumoral em camundongos, fornecendo uma estratégia promissora para melhorar a imunoterapia contra o câncer de fígado.
Tomados em conjunto, estes resultados sugerem que a redução do BAAT e o aumento do UDCA podem ajudar a controlar o crescimento do tumor hepático e melhorar a resposta do sistema imunitário ao tratamento.
“Demos um grande passo em frente na tradução das nossas descobertas para a clínica porque os suplementos de UDCA já são usados para tratar doenças hepáticas e podem ser facilmente testados no cancro do fígado como um próximo passo”, disse Kaech, que também atua como presidente da Salk NOMIS. “Estamos realmente entusiasmados em explorar o papel do microbioma intestinal em tudo isso, porque os ácidos biliares são uma grande parte do quadro – como podemos manipular as bactérias ‘boas’ e ‘más’ no microbioma para modular ainda mais os níveis de ácidos biliares? Como o microbioma muda durante o câncer de fígado? Os probióticos poderiam ser um tratamento?”
Além de explorar manipulações dietéticas e do microbioma que poderiam ajudar a tratar o câncer de fígado, a equipe também queria saber se outras doenças poderiam ser tratadas visando o BAAT. Eles já acreditam que a doença hepática crónica e a obesidade podem beneficiar da mesma redução nos ácidos biliares conjugados.
Kathryn John, Kathryn Lande, Filipinas Chung, Sachidandanda Panda, April Williams e Gerald Shadel de Salk; Jin Lee, Liu, Cayla Miller e Gen-Sing Feng de Diego; Souripta Mark Tneseche, Aaron Havas, Peter Butds do Instituto Sanford Burnham para Descoberta Médica; Isaac Jensen e Donna Fami; em memória de Andrea Schitt. Mark Sundrud, Dardo.
Este trabalho foi apoiado pelos Institutos Nacionais de Saúde (NCI CCSG: P30 014195, S10-OD023689, P30 AG068635, P30 CA014195, P01 AG073084, R01 CA240909-04, R21 AI151562, F31CA278581, CCSG Grant Apoiado por P30CA23100, R01DK137061, R01DK133930, DK120515, R01AI143821, R01AI164772, U01AI163063), Witt Foundation, Helmsley Charitable Trust, Chapman Foundation, Cancer Institute, National Cancer Center, NOMIS Foundation, Salkexcellerators Fellowship, Damon Runyon Audrey Geisel dotou Altman Clinical Translational Research Institute (KL2TR001444), San Diego Digestive Disease Research Center e Dartmouth Cancer Center Biomedical Sciences Chair Scholarship.
