Os cientistas criaram um novo composto promissor que poderá representar um enorme passo em frente nos esforços globais para controlar a tuberculose, a doença infecciosa mais mortal do mundo.
um novo estudo natureza Destaca o potencial do composto, denominado CMX410, que tem como alvo uma enzima chave Mycobacterium tuberculosea bactéria que causa a tuberculose. O composto teve sucesso até mesmo contra cepas resistentes aos medicamentos, um problema global crescente que torna o tratamento mais difícil e menos eficaz.
O estudo foi liderado por James Sacchettini, Ph.D., presidente científico da Fundação Roger Wolf-Welch e professor da Texas A&M University, e Case McNamara, Ph.D., diretor sênior de doenças infecciosas do Instituto Calibr-Skaggs de Medicamentos Inovadores, uma divisão da Scripps Research que desenvolve terapias de próxima geração.
A descoberta surgiu da colaboração no âmbito do TB Drug Accelerator, uma iniciativa financiada pela Fundação Gates que reúne investigadores para desenvolver os tratamentos mais promissores para a TB.
“Muitas pessoas pensam que a tuberculose é uma doença do passado”, disse Sacchettini. “Mas, na realidade, continua a ser um problema de saúde pública significativo que exigirá atenção, colaboração e inovação significativas para ser superado”.
Novas maneiras de lidar com velhos inimigos
AgriLife Research e Calibr-Skaggs O composto recém-descoberto funciona desligando uma enzima importante, a policetídeo sintase 13 (Pks13), que as bactérias precisam para construir suas paredes celulares protetoras. Se não existir tal estrutura, Mycobacterium tuberculose Não pode sobreviver ou infectar o corpo.
Os cientistas sabem há muito tempo que o Pks13 é um alvo importante para os medicamentos contra a TB, mas o desenvolvimento de um inibidor seguro e eficaz revelou-se difícil. O CMX410 é bem-sucedido onde as tentativas anteriores falharam. Seu design o torna altamente direcionado, reduzindo assim impactos indesejados. O composto forma uma ligação irreversível com um sítio crítico na Pks13, prevenindo o desenvolvimento de resistência ao medicamento e concentrando o medicamento no alvo pretendido.
Para conseguir isso, os pesquisadores usaram uma técnica chamada química de clique – um método de unir moléculas como um quebra-cabeça. O método foi pioneiro pelo coautor Dr. Barry Sharpless, professor de química WM Keck na Scripps Research e duas vezes ganhador do Prêmio Nobel. Seu trabalho abriu as portas para vastas bibliotecas de compostos que poderiam ser rapidamente testados e refinados.
“Esta tecnologia representa uma nova ferramenta para a concepção de medicamentos”, disse McNamara. “Esperamos que a sua utilização se expanda nos próximos anos para ajudar a resolver problemas de saúde pública urgentemente necessários, incluindo a tuberculose”.
Resultados iniciais promissores
A equipe primeiro examinou uma série de compostos do laboratório Sharpless para encontrar aqueles que poderiam retardar Mycobacterium tuberculose crescer. Após meses de otimização liderada pelos co-autores Baiyuan Yang, Ph.D., e Paridhi Sukheja, Ph.D., o CMX410 emergiu como o candidato a medicamento mais potente e equilibrado.
A equipe de Yang testou mais de 300 variações para ajustar a eficácia, segurança e seletividade do composto. A versão final foi testada contra 66 estirpes diferentes de TB, incluindo amostras multirresistentes colhidas de pacientes, e revelou-se eficaz em quase todos os casos.
“Identificar este novo alvo é um momento emocionante”, disse Sukheja, que liderou muitos dos estudos anteriores que mostraram que o CMX410 pode atingir genes anteriormente inexplorados. “Isso abre um novo caminho a seguir, especialmente para cepas que aprenderam a escapar dos tratamentos existentes”.
Os investigadores também descobriram que o CMX410 pode ser utilizado com segurança com os medicamentos existentes para a TB, uma vantagem crucial, uma vez que o tratamento normalmente requer a toma de vários medicamentos durante vários meses. Em testes em animais, não foram observados efeitos secundários, mesmo nas doses mais elevadas. Devido à sua precisão, é menos provável que o composto interfira com bactérias saudáveis ou cause desequilíbrios intestinais – um problema frequentemente associado aos antibióticos tradicionais.
Um passo mais perto de um melhor tratamento
Grupos químicos especiais adicionados permitem que o CMX410 se ligue permanentemente ao seu alvo, tornando-o um dos compostos mais seletivos da sua classe. Embora sejam necessárias mais pesquisas antes dos testes em humanos, as primeiras descobertas sugerem um potencial significativo para futuros tratamentos de TB.
“Esses resultados iniciais são muito encorajadores”, disse a Dra. Inna Krieger, pesquisadora sênior do laboratório Sacchettini e coautora do artigo. “Os antibióticos que têm como alvo a parede celular são há muito tempo uma pedra angular do tratamento da tuberculose. No entanto, após décadas de uso generalizado, a sua eficácia está a diminuir devido ao aumento de estirpes resistentes aos medicamentos.
“Estamos a trabalhar para descobrir novos medicamentos que interrompam processos biológicos fundamentais e identificar as melhores combinações com medicamentos existentes para permitir regimes de tratamento mais curtos, mais seguros e mais eficazes. Através destes esforços, esperamos ajudar o mundo a aproximar-se de um futuro sem TB.”
