Uma nova análise liderada por investigadores da University College London sugere que a doença de Alzheimer pode ser muito mais dependente de um único gene do que se pensava anteriormente. O estudo estima que sem a influência de um único gene chamado APOE, mais de 90% dos casos de Alzheimer podem não ocorrer.
Os investigadores também descobriram que os efeitos do gene não se limitam à doença de Alzheimer. A sua análise sugere que quase metade dos casos de demência também podem contar com uma contribuição da APOE.
Postado em como demênciaas descobertas indicam que a APOE e as proteínas que ela produz são alvos importantes, mas muitas vezes esquecidos, para o desenvolvimento de medicamentos. Ter como alvo este gene poderia abrir a porta para prevenir ou tratar a maioria dos casos de demência em todo o mundo.
Saiba mais sobre o gene APOE e suas variantes
Os cientistas sabem há décadas que a APOE está ligada à doença de Alzheimer. Existem três formas comuns, ou alelos, deste gene, chamados ε2, ε3 e ε4. Todas as pessoas são portadoras de duas cópias do gene, o que resulta em seis combinações possíveis destas variantes*.
Estudos que datam da década de 1990 mostraram que pessoas com uma ou duas cópias do ε4 têm um risco muito maior de desenvolver a doença de Alzheimer do que pessoas com duas cópias do ε3. Em contraste, os portadores ε2 geralmente correm menor risco do que os portadores ε3.
Por que os cientistas dizem que o papel da APOE é subestimado
O autor principal, Dylan Williams (Departamento de Psiquiatria, University College London e Lifelong Health and Aging, UCL) disse: “Há muito tempo subestimamos o impacto do gene APOE no fardo da doença de Alzheimer. Os pesquisadores de demência estão bem cientes de que a variante ε4 da APOE é deletéria, mas grande parte da doença não ocorreria sem a influência adicional do alelo ε3 comum, que muitas vezes é erroneamente considerado neutro em termos de risco de Alzheimer.
“Quando consideramos a contribuição de ε3 e ε4, podemos ver que a APOE pode desempenhar um papel em quase todas as doenças de Alzheimer. Portanto, se soubermos como reduzir o risco que as variantes ε3 e ε4 representam para as pessoas, poderemos ser capazes de prevenir a ocorrência da maior parte da doença.”
Estudo de modelagem em larga escala dos impactos populacionais da APOE
O estudo é o esforço de modelagem mais abrangente até o momento para estimar quantos casos de Alzheimer e demência na população estão ligados a variantes comuns da APOE. A equipe sintetizou evidências ligando ε3 e ε4 à doença de Alzheimer, ao diagnóstico de demência de forma mais ampla e às alterações cerebrais que precedem a doença.
Um ponto forte desta análise é o acesso aos dados de quatro grandes estudos, totalizando mais de 450.000 participantes. Isto permitiu aos investigadores identificar um grande grupo de pessoas com duas cópias de ε2, um grupo incomum, mas de menor risco, e utilizá-los como base de comparação no primeiro estudo deste tipo.
Até que ponto a doença de Alzheimer e a demência dependem da APOE
Utilizando esta abordagem, os investigadores estimaram que 72 a 93 por cento dos casos da doença de Alzheimer não teriam ocorrido sem as variantes ε3 e ε4 da APOE. Concluíram também que aproximadamente 45% dos casos de demência podem depender da influência deste gene.
Estes números são superiores às estimativas anteriores do papel da APOE, principalmente porque a análise considera os efeitos de ε3 e ε4 em vez de focar apenas em ε4.
Por que estudos diferentes têm resultados diferentes?
Os quatro estudos incluídos na análise não produziram todos os mesmos resultados. As diferenças decorrem da forma como a doença de Alzheimer e a demência são definidas e medidas, tais como se o diagnóstico é baseado em registos médicos, outras classificações de demência ou acumulação de amiloide observada em exames cerebrais. As mudanças na duração do acompanhamento e nos métodos de recrutamento também tiveram um papel importante.
Tomadas em conjunto, as evidências combinadas sugerem que a APOE pode estar envolvida em pelo menos três quartos e possivelmente mais dos casos de doença de Alzheimer.
Implicações para o desenvolvimento e prevenção de medicamentos
Os resultados sugerem que a APOE deve tornar-se uma prioridade mais elevada na investigação destinada a compreender os mecanismos das doenças e desenvolver novos tratamentos.
Williams disse: “Nos últimos anos, houve avanços significativos na edição genética e outras formas de terapia genética que visam diretamente os fatores de risco genéticos. Além disso, o risco genético nos aponta para partes da fisiologia que podemos atingir com medicamentos mais tradicionais. Intervir especificamente com o gene APOE, ou a via molecular entre o gene e a doença, pode ter um grande potencial para prevenir ou tratar a maioria das doenças de Alzheimer, mas pode não ser totalmente apreciado.
“A extensão em que a APOE tem sido estudada em relação à doença de Alzheimer ou como alvo de medicamentos é claramente desproporcional à sua importância”.
A genética é poderosa, mas não tudo
Embora a APOE seja significativa, não é a única causa da doença de Alzheimer ou de outras demências. Mesmo entre aqueles com maior risco, aqueles com duas cópias do ε4, o risco de desenvolver a doença de Alzheimer ao longo da vida permaneceu inferior a 70 por cento.
Como explica o Dr. Williams: “A maioria das pessoas com fatores de risco genéticos, como APOE ε3 e ε4, não desenvolverão demência em uma vida normal devido a interações complexas com outros fatores de risco genéticos e ambientais. Compreender o que muda o risco de uma pessoa herdar o gene APOE é outra questão importante que os pesquisadores de demência precisam abordar”.
“Por exemplo, outras pesquisas sugerem que talvez metade da incidência de demência possa ser prevenida ou retardada melhorando muitos fatores de risco modificáveis na população, como isolamento social, colesterol alto ou tabagismo.** Para doenças complexas como Alzheimer e outras doenças que causam demência, há mais de uma maneira de reduzir a doença. Devemos explorar múltiplas opções que possam modificar o risco de Alzheimer e demência, incluindo, entre outras, estratégias relacionadas à APOE.
“No entanto, não devemos perder de vista o facto de que a maioria dos casos da doença de Alzheimer não ocorreria sem a contribuição da APOE ε3 e ε4, independentemente de quais outros factores estes portadores da variante herdam ou experimentam ao longo das suas vidas”.
Apoio à pesquisa e resposta de especialistas
O estudo foi conduzido por pesquisadores da University College London e da University of Eastern Finland, e recebeu financiamento da Alzheimer’s Research UK, do Medical Research Council e de outras organizações.
Sheona Scales, diretora de pesquisa da Alzheimer’s Research UK, disse: “Este estudo destaca que mais casos de Alzheimer estão ligados ao gene APOE que se pensava estar envolvido. No entanto, nem todas as pessoas que carregam essas variantes desenvolverão Alzheimer, demonstrando a complexa relação entre a genética e outros fatores de risco para demência”.
“Embora a APOE tenha sido associada à doença de Alzheimer, poucos tratamentos em ensaios clínicos visam diretamente este gene. Os resultados deste estudo indicam que mais pesquisas sobre a APOE serão importantes para o desenvolvimento de futuras estratégias de prevenção e tratamento para a doença de Alzheimer.”
“A Alzheimer’s Research UK tem o prazer de apoiar o Dr. Williams enquanto ele continua a investigar como a genética, bem como os fatores ambientais e sociais influenciam o risco de demência, o que acabará por nos aproximar do objetivo de uma cura para a demência.”
Por que as variantes da APOE aumentam o risco de demência
As primeiras pesquisas sugerem que a variante ε4 pode aumentar o risco de demência porque a proteína que produz é menos eficaz na eliminação da amiloide, uma proteína pegajosa que forma placas. Também interfere na forma como as células cerebrais gerenciam a gordura e a energia e promove a inflamação, que pode danificar gradualmente os neurônios e aumentar o risco da doença de Alzheimer e demências relacionadas. Mais pesquisas são necessárias para confirmar esses processos e explicar por que o ε3 aumenta o risco de demência em comparação com o ε2.
notas
* As seis combinações de genes APOE são: ε2+ε2; ε2+ε3; ε2+ε4; ε3+ε3; ε3+ε4; ε4+ε4. Dependendo do tipo de proteína APOE, essas variantes são chamadas APOE2, APOE3 e APOE4.
**Comissão Lancet sobre Prevenção, Intervenção e Cuidados na Demência 2024
