Pesquisadores da Escola de Medicina da Universidade Johns Hopkins relatam que um estudo recém-financiado pelos Institutos Nacionais de Saúde está ajudando a avançar um potencial novo tratamento para a doença de Alzheimer. O ponto focal é uma proteína no cérebro que produz uma pequena mas significativa quantidade de gás.
A proteína, chamada cistationina gama-liase (CSE) – mais conhecida por produzir sulfeto de hidrogênio, um gás que cheira a ovo podre – parece desempenhar um papel fundamental na formação de memórias. As descobertas vêm de experimentos com ratos geneticamente modificados, disse o líder do estudo, Dr. Bindu Paul, professor associado de farmacologia, psiquiatria e neurociência na Escola de Medicina da Universidade Johns Hopkins.
O estudo foi publicado em Anais da Academia Nacional de CiênciasO objetivo é compreender melhor como funciona esta proteína e se o aumento da sua atividade pode ajudar a proteger as células cerebrais e a retardar doenças neurodegenerativas como a doença de Alzheimer.
O sulfeto de hidrogênio protege as células cerebrais
As primeiras pesquisas sugerem que o sulfeto de hidrogênio pode ajudar a proteger os neurônios em camundongos. No entanto, este gás é tóxico em grandes quantidades, por isso não é seguro entregá-lo diretamente ao cérebro. Em vez disso, os cientistas estão tentando entender como manter com segurança os níveis extremamente baixos que ocorrem naturalmente nos neurônios.
Novas descobertas sugerem que ratos sem a enzima CSE desenvolvem problemas de memória e aprendizagem. Paul, o autor correspondente do estudo, disse que os ratos também apresentaram aumento do estresse oxidativo, danos ao DNA e redução da integridade da barreira hematoencefálica – todas características comumente associadas à doença de Alzheimer.
Construído em anos de pesquisa
O trabalho atual baseia-se em pesquisas anteriores lideradas por Solomon Snyder, MD, PhD, PhD, professor emérito de neurociência, farmacologia e psiquiatria. Em 2014, seu relatório da equipe CSE apoia a saúde cerebral em ratos com doença de Huntington. Os pesquisadores usaram ratos sem a proteína CSE, que foi desenvolvida pela primeira vez em 2008, quando foi associada a Função vascular e regulação da pressão arterial.
Em 2021, a equipe descobriu que o CSE em camundongos com doença de Alzheimer não funcionava adequadamente e que a injeção de quantidades muito pequenas de sulfeto de hidrogênio ajudava a proteger a função cerebral.
Estes primeiros estudos concentraram-se em ratos com mutações genéticas adicionais associadas a doenças neurodegenerativas. As pesquisas mais recentes isolam o papel do próprio CSE.
“Este último estudo demonstra que a CSE em si é um ator importante na função cognitiva e pode fornecer novos caminhos para o tratamento da doença de Alzheimer”, disse o co-autor Snyder, que se aposentará da Escola de Medicina da Universidade Johns Hopkins em 2023.
Perda de memória associada à deficiência de CSE
Para entender melhor como a CSE afeta a memória, os cientistas compararam ratos sem esta proteína com ratos normais usando a mesma cepa desenvolvida em 2008. Eles testaram a memória espacial (a capacidade de lembrar direções e seguir pistas) usando um dispositivo chamado labirinto de Barnes.
Neste teste, os ratos aprenderam a evitar a luz brilhante encontrando abrigos escondidos. Aos dois meses de idade, ratos normais e ratos sem CSE comportaram-se de forma semelhante, encontrando abrigo em três minutos. No entanto, aos seis meses, os ratos deficientes em CSE tiveram dificuldade em encontrar rotas de fuga, enquanto os ratos normais continuaram a ter sucesso.
“O declínio na memória espacial é indicativo do início progressivo de doenças neurodegenerativas, que podemos atribuir à perda de CSE”, disse a primeira autora Suwarna Chakraborty, pesquisadora do laboratório de Paul.
Mudanças cerebrais refletem a doença de Alzheimer
Os pesquisadores também estudaram como a perda de CSE afeta o cérebro no nível celular. O hipocampo é uma região chave para a aprendizagem e a memória e depende da formação de novos neurônios. A interrupção desse processo é uma característica conhecida das doenças neurodegenerativas.
Usando métodos bioquímicos e analíticos, a equipe descobriu que as proteínas envolvidas na neurogênese estavam reduzidas ou ausentes em camundongos sem CSE.
Os cientistas usaram microscopia eletrônica de alta potência para observar danos estruturais nos cérebros desses ratos. Eles encontraram rupturas extensas nos vasos sanguíneos, indicando danos na barreira hematoencefálica, outra característica da doença de Alzheimer. Além disso, os neurônios recém-formados têm dificuldade em chegar ao hipocampo, onde normalmente contribuem para a formação da memória.
“Os ratos sem CSE estão prejudicados em vários níveis que se correlacionam com os sintomas que vemos na doença de Alzheimer”, disse o coautor Sunil Jamuna Tripathi, pesquisador do laboratório de Paul.
Em busca de novos tratamentos para Alzheimer
De acordo com os Centros de Controle e Prevenção de Doenças, a doença de Alzheimer afeta mais de 6 milhões de pessoas nos Estados Unidos e esse número continua a crescer. Atualmente, não existem tratamentos consistentes que possam parar ou retardar a doença.
Visar a CSE e o sulfeto de hidrogênio que ela produz pode fornecer novos caminhos para o desenvolvimento de terapias destinadas a proteger a função cerebral e retardar a progressão da doença, dizem os pesquisadores.
Contribuidores de financiamento e pesquisa
O financiamento para esta pesquisa foi fornecido pelos Institutos Nacionais de Saúde (1R01AG071512, P50 DA044123, 1R21AG073684, O1AGs066707, U01 AG073323, AG077396, NS101967, NS133688, P01CA236778), fornecido pelo Departamento de Defesa (HT94252310443), American Heart Association, AHA-Allen Initiative on Brain Health and Cognitive Impairments, Addressing ME/CFS Catalyst Initiative, Johns Hopkins University Award, Veterans Foundation, Veterans Affairs Foundation (I01BX005976), Louise Stokes Veterans Center of Cleveland Department of Medical Affairs, Mary Alice Smith Fund for Neuropsychiatric Research, Lincoln Neurotherapeutics Research Fund, Gordon e Evie Safran Fundo de Neuropsiquiatria; e o Fundo Leonard Krieger da Fundação Cleveland.
Além de Paul, Snyder, Chakraborty e Tripathi, os colaboradores incluem Richa Tyagi e Benjamin Orsburn, da Universidade Johns Hopkins; Edwin Vázquez-Rosa, Kalyani Chaubey, Hisashi Fujioka, Emiko Miller e Andrew Pieper da Case Western Reserve University; Thiba Filipane, do Instituto Leibniz de Ciência Analítica, na Alemanha Sharma; Bobby Thomas, do Darby Children’s Research Institute e da Universidade Médica da Carolina do Sul, e Zachary Weir e Randy Nelson, da Escola de Medicina da Universidade de West Virginia.
