Numa série de experiências utilizando modelos de ratos com cancro da mama, do pâncreas e dos músculos, os cientistas do Hospital Infantil Johns Hopkins descobriram novas evidências de que o reforço das defesas imunitárias naturais do corpo pode prevenir a recorrência do cancro e melhorar a sobrevivência.
A pesquisa foi publicada recentemente em imunologia natural Financiado pelo National Cancer Institute/NIH, centra-se na descoberta de novas formas de ajudar o sistema imunitário a identificar e destruir tumores que muitas vezes escapam à detecção.
Muitas doenças malignas foram descritas como imunossupressoras ou “resfriado imunológico” porque os sistemas de defesa do corpo não conseguem reconhecê-las como ameaças. Pacientes com esses tumores “frios” muitas vezes não respondem bem aos tratamentos convencionais e têm um prognóstico ruim. A equipe da Johns Hopkins decidiu explorar como transformar esses tumores imunologicamente frios em tumores “imunologicamente quentes” que são mais suscetíveis ao ataque de células imunológicas, como células B e células T. Isso pode tornar a quimioterapia e a imunoterapia mais eficazes.
Com base em pesquisas anteriores sobre o cancro da mama, os investigadores propuseram que estimular o ambiente tumoral com substâncias activadoras do sistema imunitário poderia melhorar a força e a organização das estruturas linfóides terciárias (TLS), centros especializados onde as células imunitárias se reúnem e coordenam o seu ataque ao cancro.
TLS são aglomerados de linfócitos que aparecem em áreas de inflamação crônica, incluindo tumores imunotérmicos. A sua presença está fortemente associada a melhores resultados de tratamento e maior sobrevivência porque ajudam a orquestrar uma resposta imunitária focada.
Para testar a sua ideia, a equipa recriou condições ambientais tumorais ricas em TLS para determinar quais os sinais que desencadeiam a formação de TLS. Eles então introduziram esses sinais nos tumores de camundongos sem TLS usando duas moléculas imunoestimulantes (agonistas) projetadas para ativar as proteínas STING e o receptor beta da linfotoxina (LTβR).
Quando as duas proteínas são ativadas juntas, o sistema imunológico responde de forma rápida e poderosa. As células T assassinas (células T CD8⁺) trabalham rapidamente para suprimir o crescimento do tumor, enquanto novas vênulas altamente endoteliais (vasos sanguíneos especializados que permitem que as células do sistema imunológico entrem nos tecidos) começam a se formar. Esses vasos sanguíneos atuam como portas de entrada, permitindo que um grande número de células T e B inundem o tumor e se organizem em um novo TLS.
Dentro desses TLS, as células B iniciam reações no centro germinativo, desenvolvem-se em células plasmáticas produtoras de anticorpos e geram células de memória duradouras. Os investigadores também encontraram anticorpos IgG específicos do tumor e células plasmáticas persistentes na medula óssea, sinais claros de uma defesa imunitária sistémica duradoura que protege contra a recorrência do cancro.
O tratamento também aumentou as células T auxiliares (CD4⁺) e as células T CD8⁺ de memória e a sinalização imunológica equilibrada, aumentando a imunidade mediada por anticorpos (humoral) e mediada por células.
Os pesquisadores dizem que essas descobertas sugerem que os esforços combinados iniciais para aumentar a atividade das células T não apenas matam diretamente as células tumorais, mas também induzem a maturação do TLS para manter e aumentar as respostas antitumorais.
“Nossos resultados mostram que podemos induzir TLS funcional em outros tumores imunologicamente frios”, disse o investigador principal do estudo, Masanobu Komatsu, Ph.D., cientista sênior do Instituto Johns Hopkins para Câncer Infantil e Distúrbios Sanguíneos. “Ao construir a infraestrutura imunológica correta dentro do tumor, podemos fortalecer as defesas do próprio paciente – os braços das células T e B – para combater o crescimento, a recorrência e a metástase do câncer”.
Como a abundância de TLS está associada a melhores resultados em muitos tipos de tumores, o uso simultâneo de dois estimuladores de proteínas pode fornecer uma abordagem amplamente aplicável para aumentar a eficácia das terapias existentes, incluindo inibidores de checkpoint e quimioterapia tradicional, que são a base da imunoterapia.
A equipe da Komatsu está estudando ainda mais o mecanismo de ação da terapia TLS e se preparando para sua aplicação clínica em pacientes adultos e pediátricos com câncer.
Esta pesquisa foi apoiada por uma bolsa R01 do Instituto Nacional do Câncer/NIH, pelo Programa de Pesquisa do Câncer Dirigido pelo Congresso do Departamento de Defesa e pelo Programa de Pesquisa do Câncer Bankhead Coley do Departamento de Saúde da Flórida.
Um dos coautores do estudo tem interesses potencialmente conflitantes.
