Os pesquisadores descobriram um novo alvo terapêutico promissor para o tratamento de uma doença cerebral autoimune grave. A descoberta pode ajudar a avançar no desenvolvimento de tratamentos mais precisos para doenças causadas pelo ataque do sistema imunológico aos principais receptores cerebrais, chamados receptores NMDA. Também pode abrir a porta para futuros exames de sangue que possam detectar sinais de doença mais cedo e permitir que os pacientes iniciem o tratamento mais cedo.
O estudo foi conduzido na Oregon Health and Science University e publicado na revista progresso científico.
A doença por trás do ‘cérebro em chamas’
Muitas pessoas estão cientes da doença através do livro de memórias mais vendido e do filme “Inside Out” de 2016. Embora amplamente divulgada, a condição é rara, afetando cerca de uma em um milhão de pessoas a cada ano, mais comumente em adultos na faixa dos 20 e 30 anos.
A doença ocorre quando o sistema imunológico ataca erroneamente os receptores NMDA no cérebro. Esses receptores desempenham um papel importante na memória e no pensamento. Este ataque é impulsionado em parte por autoanticorpos anti-receptores NMDA. Os pacientes podem experimentar mudanças dramáticas de personalidade, perda grave de memória, convulsões e, em casos graves, morte.
Identificando locais de ligação de anticorpos
No novo estudo, os cientistas identificaram a localização específica na subunidade do receptor NMDA onde estes anticorpos nocivos se fixam. O bloqueio destes locais precisos pode retardar ou mesmo reverter a progressão da doença.
O autor principal Junhoe Kim, Ph.D., pesquisador de pós-doutorado no Instituto Vollum da OHSU, analisou autoanticorpos anti-receptores NMDA derivados de um modelo de camundongo especialmente projetado para a doença. Ele então comparou essas descobertas com imagens detalhadas do mesmo tipo de anticorpos coletados de pessoas diagnosticadas com a doença.
As posições de ligação observadas em ratinhos são muito semelhantes às observadas em pacientes humanos.
“Temos evidências sólidas porque os locais de ligação de autoanticorpos descobertos por Junhoe se sobrepõem aos locais de ligação de autoanticorpos humanos”, disse o autor sênior Eric Gouaux, Ph.D., cientista sênior da Vollum e investigador do Howard Hughes Medical Institute. “Estamos nos concentrando nesta área agora porque é realmente um ponto importante para interações que são pelo menos um componente da doença”.
King explicou que estudos anteriores reduziram as áreas gerais onde os anticorpos poderiam se fixar.
“A partir de estudos anteriores, as pessoas sabiam onde os anticorpos poderiam se ligar”, disse ele. “Mas coletamos todo o painel de anticorpos autoimunes naturais de um modelo da doença em camundongos e elucidamos exatamente onde eles se ligam ao receptor”.
Imagens quase atômicas revelam um ponto importante
A equipe usou imagens quase atômicas avançadas no Pacific Northwest Cryo-EM Center, no campus de South Beach da OHSU. A instalação é um dos três centros nacionais dedicados a esta tecnologia de imagem de última geração. É operado em conjunto pela OHSU e pelo Pacific Northwest National Laboratory, com o apoio dos National Institutes of Health.
A análise mostrou que quase todos os anticorpos estavam concentrados em uma única região do receptor.
“Quase todos os anticorpos se ligam a um único domínio do receptor, e esse domínio é a parte mais fácil de atingir do receptor”, disse Gouaux. “Na verdade, é um resultado muito emocionante.”
Para um tratamento mais preciso
O coautor Gary Westbrook, MD, neurocientista e cientista sênior do Warham Institute, disse que a descoberta pode ajudar as empresas farmacêuticas a projetar medicamentos que bloqueiem especificamente interações prejudiciais entre anticorpos. Os tratamentos atuais dependem fortemente da imunossupressão, que não é adequada para todas as pessoas e pode deixar os pacientes vulneráveis à recaída.
“Abordagens mais específicas são definitivamente necessárias”, disse ele.
Além de Kim, Gouaux e Westbrook, a equipe de pesquisa inclui o Dr. Farzad Jalali-Yazdi da OHSU e o Dr.
A pesquisa foi apoiada pela Fundação Nacional de Pesquisa da Coreia, prêmio RS202400334731; o Instituto Nacional de Saúde Mental e o Instituto Nacional de Distúrbios Neurológicos e Derrame dos Institutos Nacionais de Saúde, prêmios números F32MH1155595, R01NS117371 e R01NS038631; e o Instituto Médico Jennifer Claude Hughes; e o Instituto de Pesquisa Médica Jennifer e Howard Claude. O conteúdo é de responsabilidade exclusiva dos autores e não representa necessariamente a opinião oficial do NIH.
Todas as pesquisas com animais na OHSU são revisadas e aprovadas pelo Comitê Institucional de Cuidado e Uso de Animais (IACUC) da universidade. O IACUC garante o bem-estar dos animais e a segurança do pessoal de pesquisa. Também avalia todas as pesquisas propostas com animais para confirmar seu mérito científico e justificar o uso de animais vivos.
