Um dano recentemente descoberto no DNA nas mitocôndrias, as pequenas estruturas que fornecem energia às células, pode ajudar a explicar como o corpo detecta e responde ao estresse. O trabalho foi liderado por pesquisadores da UC Riverside e publicado em Anais da Academia Nacional de Ciênciassugerindo que este achado pode ser relevante para doenças associadas a defeitos na função mitocondrial, incluindo câncer e diabetes.
As mitocôndrias carregam seu próprio material genético, chamado DNA mitocondrial (mtDNA). Este código genético é essencial para gerar energia celular e enviar sinais importantes dentro e fora da célula. Embora os cientistas saibam há muito tempo que o DNA mitocondrial é suscetível a danos, os detalhes de sua biologia não foram totalmente compreendidos. O novo estudo identifica uma fonte específica de perigo: adutos de DNA de glutationa (GSH-DNA).
Os adutos são grandes ligações químicas formadas quando compostos (como carcinógenos) se ligam diretamente ao DNA. Quando as células são incapazes de reparar esse dano, ocorrem mutações e a probabilidade de doenças aumenta.
DNA mitocondrial mostra extrema vulnerabilidade
Em experimentos utilizando células humanas cultivadas, a equipe descobriu que esses adutos de GSH-DNA se acumulam no mtDNA em níveis 80 vezes maiores do que no DNA nuclear. Esta grande diferença destaca até que ponto o DNA mitocondrial está exposto a esta forma de dano.
Linlin Zhao, autor sênior do estudo e professor associado de química na Universidade da Califórnia, em Riverside, apontou que o DNA mitocondrial representa apenas cerca de 1-5% do DNA total da célula. Tem estrutura circular, contém 37 genes e é herdado inteiramente da mãe. Em contraste, o DNA nuclear (nDNA) é linear e é herdado de ambos os pais.
“O mtDNA é mais suscetível a danos do que o nDNA”, disse Zhao. “Cada mitocôndria possui muitas cópias de DNA mitocondrial, o que fornece alguma proteção de backup. O sistema de reparo do DNA mitocondrial não é tão forte ou eficiente quanto o do DNA nuclear.”
Yuxuan Chen, primeiro autor do estudo e estudante de doutorado no laboratório de Zhao, compara as mitocôndrias ao motor e centro de comunicação da célula.
“Quando o manual do motor – o DNA mitocondrial – é danificado, nem sempre é por causa de erros ortográficos ou mutações”, disse Chen. “Às vezes, é mais como um post-it colado na página, dificultando a leitura e o uso. É isso que esses adutos de GSH-DNA fazem.”
Como o dano pegajoso do DNA afeta a função celular
Os cientistas observaram que, à medida que estas lesões pegajosas se acumulavam, perturbavam a actividade mitocondrial normal. As proteínas necessárias para produzir energia diminuíram, enquanto as proteínas envolvidas na resposta ao stress e na reparação mitocondrial aumentaram, sugerindo que as células estavam a tentar neutralizar os danos.
A equipe também contou com modelagem computacional avançada para entender como os adutos afetam a estrutura do DNA mitocondrial.
“Descobrimos que as etiquetas adesivas podem, na verdade, tornar o DNA mitocondrial menos flexível e mais rígido”, disse Chen. “Esta pode ser uma forma de as células ‘marcarem’ o ADN danificado para eliminação, evitando que seja copiado e transmitido.”
Efeitos sobre o estresse, imunidade e doenças
Zhao disse que a descoberta do aduto GSH-DNA cria novas oportunidades para estudar como o mtDNA danificado funciona como um sinal de alerta no corpo.
“Problemas mitocondriais e inflamação associados a danos no DNA mitocondrial estão associados a condições como doenças neurodegenerativas e diabetes”, disse ele. “Quando o mtDNA é danificado, ele pode escapar das mitocôndrias e desencadear respostas imunológicas e inflamatórias. A nova modificação do mtDNA que descobrimos pode abrir novas direções de pesquisa para entender como isso afeta a atividade imunológica e a inflamação”.
Zhao e Chen colaboraram com cientistas da Universidade da Califórnia, Riverside, e do MD Anderson Cancer Center da Universidade do Texas.
A pesquisa foi financiada pelos Institutos Nacionais de Saúde e pela Universidade da Califórnia, Riverside.
