Pesquisadores do ChristianaCare Gene Editing Institute demonstraram que desligar o gene NRF2 usando a tecnologia CRISPR pode fazer com que as células do câncer de pulmão respondam novamente à quimioterapia. Ao bloquear este gene, o tratamento pode restaurar a resposta do tumor aos medicamentos anticancerígenos comuns e retardar o seu crescimento. O estudo foi publicado em 14 de novembro na revista oncologia terapêutica molecular.
Este avanço baseia-se em mais de uma década de trabalho no Gene Editing Institute, onde os cientistas estudaram de perto o NRF2 e o seu papel na resistência ao tratamento. As suas descobertas mostraram resultados consistentes em testes laboratoriais utilizando linhas celulares de cancro do pulmão humano e em estudos em animais concebidos para reflectir o comportamento real do tumor.
“Vimos evidências convincentes em todas as fases do estudo”, disse o principal autor do estudo, Dr. Kelly Banas, vice-diretor de pesquisa do Gene Editing Institute. “Esta é uma base sólida para os próximos passos dos ensaios clínicos”.
Estender o impacto além de um tipo de câncer
O estudo concentrou-se no carcinoma espinocelular do pulmão, uma forma de câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) que cresce rapidamente e é responsável por 20% a 30% de todos os casos de câncer de pulmão, de acordo com a American Cancer Society. Espera-se que até 2025, mais de 190.000 pessoas nos Estados Unidos sejam diagnosticadas com câncer de pulmão.
Embora este trabalho se concentre nesta doença específica, os resultados apontam para aplicações mais amplas. A hiperatividade do NRF2 desempenha um papel importante na resistência à quimioterapia em vários tumores sólidos, incluindo câncer de fígado, esôfago e cabeça e pescoço. Estes resultados sugerem que as abordagens CRISPR direcionadas ao NRF2 podem, em última análise, ajudar a restaurar a sensibilidade aos medicamentos em cancros multirresistentes.
“Este é um passo importante para superar um dos maiores desafios no tratamento do cancro – a resistência aos medicamentos”, disse Banas. “Ao visar os principais fatores de transcrição que impulsionam a resistência aos medicamentos, demonstramos que a edição genética pode resensibilizar os tumores aos tratamentos padrão. Esperamos que, em ensaios clínicos e além, isso permita que a quimioterapia melhore os resultados dos pacientes e os mantenha saudáveis durante todo o seu regime de tratamento”.
Identificando mutações que protegem tumores
A equipe se concentrou em uma mutação específica do tumor chamada R34G no gene NRF2. O NRF2 é o controlador mestre de como as células respondem ao estresse e, quando se torna hiperativo, as células cancerígenas são mais capazes de sobreviver à quimioterapia.
Para resolver este problema, os investigadores usaram CRISPR/Cas9 para transformar células de cancro do pulmão portadoras da mutação R34G e depois eliminaram o gene NRF2. Esta mudança restaurou a capacidade das células de responder a medicamentos quimioterápicos amplamente utilizados, como carboplatina e paclitaxel. Em modelos animais, os tumores que removeram diretamente o NRF2 usando CRISPR cresceram mais lentamente e responderam de forma mais eficaz à quimioterapia.
“Este trabalho revoluciona a forma como tratamos os cancros resistentes aos medicamentos”, disse o Dr. Eric Kmiec, autor sénior do estudo e diretor executivo do Gene Editing Institute. “Em vez de desenvolver medicamentos inteiramente novos, usamos a edição genética para tornar os medicamentos existentes novamente eficazes”.
Mesmo a edição parcial do gene pode trazer benefícios significativos
Uma das descobertas mais notáveis foi que a edição de apenas 20 a 40 por cento das células tumorais foi suficiente para melhorar a resposta à quimioterapia e reduzir o tamanho do tumor. Essa percepção é importante para o tratamento clínico porque pode ser impossível alterar todas as células cancerígenas de um tumor.
Para o estudo com ratos, os pesquisadores usaram nanopartículas lipídicas (LNPs) para CRISPR, um sistema não viral que oferece eficiência ao mesmo tempo que limita o risco de alterações genéticas indesejadas. O sequenciamento mostrou que essas edições foram altamente direcionadas ao gene NRF2 mutado, com poucas modificações indesejadas em outras partes do genoma.
“O poder desta terapia CRISPR é a sua precisão. É como uma flecha que atinge apenas o alvo”, disse Banas. “Este nível de especificidade e os efeitos secundários genómicos indesejados mínimos oferecem uma esperança real para os pacientes com cancro que um dia poderão receber este tratamento”.
