A esclerose múltipla (EM) é uma doença autoimune de longa duração que afeta mais de 2,9 milhões de pessoas em todo o mundo. Na esclerose múltipla, o sistema imunológico ataca erroneamente a mielina, a cobertura protetora que isola as fibras nervosas. Esse dano interrompe a comunicação entre o cérebro e o corpo, causando sintomas como dormência, formigamento, problemas de visão e paralisia.
Embora os tratamentos existentes possam ajudar a reduzir a inflamação, ainda não existem terapias aprovadas que possam proteger os neurônios ou reconstruir a mielina danificada. Com o apoio da Sociedade Nacional de Esclerose Múltipla, os cientistas fizeram agora progressos significativos em direcção a este objectivo. Seu trabalho identificou dois compostos que promovem a remielinização, o processo de reparação do revestimento de mielina nas fibras nervosas.
O estudo foi publicado em relatório científicoA pesquisa foi liderada por Seema Tiwari-Woodruff, professora de biomedicina da Faculdade de Medicina da Universidade da Califórnia, Riverside, e John Katzenellenbogen, professor de química da Universidade de Illinois em Urbana-Champaign (UIUC). A pesquisa foi financiada por dois programas da National Multiple Sclerosis Society: Standard Investigator-Initiated Grants e o programa Rapid Advancement da organização, que acelera a comercialização de pesquisas promissoras.
“Nosso trabalho representa mais de uma década de colaboração, com os últimos quatro anos focados na identificação e otimização de novos candidatos a medicamentos que apresentam forte potencial para tratar a esclerose múltipla e outras doenças neurológicas que podem envolver desmielinização”, disse Tiwari-Woodruff.
Com este apoio, a equipa iniciou um programa de desenvolvimento de medicamentos que foi licenciado à Cadenza Bio, Inc. Apoiada por financiamento de investidores, a empresa continua a avançar na investigação e está a preparar-se para testes clínicos do que poderá ser o primeiro tratamento para pessoas com esclerose múltipla.
Da descoberta ao desenvolvimento
O novo trabalho baseia-se em pesquisas anteriores envolvendo um composto chamado cloreto de indazol, que se mostrou promissor na promoção da reparação da mielina e na modulação das respostas imunológicas em modelos de ratos com esclerose múltipla. No entanto, Tiwari-Woodruff explicou que o cloreto de indazol carece das propriedades químicas e do potencial de patente necessários para uso clínico e comercial.
A equipe de Tiwari-Woodruff, liderada pelo recém-formado da UC Riverside, Micah Feri, colaborou com os químicos da UIUC Katzenellenbogen e Sung Hoon Kim, que criaram uma nova versão da molécula, para rastrear mais de 60 análogos de indazol clorados. Através deste trabalho, identificaram dois candidatos de destaque: K102 e K110. Em testes utilizando ratos e células humanas, ambos mostraram melhor segurança, eficácia e propriedades semelhantes a medicamentos.
Dos dois, o K102 surge como o principal candidato. Não só estimula a reparação da mielina, como também ajuda a regular a atividade imunitária, um equilíbrio fundamental no tratamento da EM. O composto também teve um bom desempenho em oligodendrócitos humanos (as células responsáveis pela produção de mielina) derivados de células-tronco pluripotentes induzidas, sugerindo que os resultados poderiam ser efetivamente traduzidos de estudos em animais para doenças humanas.
Normalmente, as células precursoras dos oligodendrócitos se desenvolvem em células maduras produtoras de mielina que reparam o isolamento neural. Na esclerose múltipla, esse processo de reparo geralmente falha, causando danos permanentes aos nervos. Compostos como o K102, que restauram a mielina, podem ajudar a melhorar a sinalização nervosa e potencialmente limitar a incapacidade a longo prazo.
“O K110 também é um forte candidato”, disse Tiwari-Woodruff. “Ele tem efeitos ligeiramente diferentes no sistema nervoso central e pode ser mais adequado a outras condições, como lesão medular ou lesão cerebral traumática, por isso estamos mantendo isso em andamento”.
Do laboratório à biotecnologia
Tiwari-Woodruff e Katzenellenbogen veem o programa Fast Forward da National MS Society como um ponto de viragem. Fast Forward acelera a comercialização de terapias promissoras, promovendo parcerias acadêmicas e industriais. O financiamento competitivo permitiu que Tiwari-Woodruff e Katzenellenbogen gerassem dados suficientes para licenciar o desenvolvimento do K102 e K110 para a Cadenza Bio. As patentes são detidas conjuntamente pela UCR e UIUC, que possuem um contrato de licença global exclusivo com a Cadenza Bio.
“Este projeto é um ótimo exemplo de como a colaboração acadêmica de longo prazo pode levar a aplicações no mundo real”, disse Katzenellenbogen. “O nosso objectivo comum é sempre pegar numa ideia promissora e transformá-la numa terapia que possa ajudar as pessoas com esclerose múltipla. Estamos finalmente a aproximar-nos dessa realidade.”
Inicialmente, o Escritório de Cooperação Técnica da UCR trabalhou com a UIUC para buscar proteção de patente. Grace Yee, diretora assistente de comercialização de tecnologia da UCR, disse que a UCR, a UIUC e a Sociedade Nacional de Esclerose Múltipla trabalharam juntas para defender e promover o desenvolvimento comercial desta tecnologia para investidores e indústria.
“Nossos Empreendedores Residentes também aconselharam sobre o projeto, então a equipe conseguiu desenvolver materiais e informações para destacar o valor comercial do projeto”, disse ela. “Quando os investidores manifestaram interesse na tecnologia, a UCR e a UIUC ajudaram-nos a compreender como poderia resolver necessidades não satisfeitas no tratamento da esclerose múltipla. Estes esforços levaram ao acordo de licenciamento com a Cadenza Bio.”
Elaine Hamm, diretora de operações da Cadenza Bio, disse que ela e a cofundadora da Cadenza Bio, Carol Curtis, ficaram impressionadas com a possibilidade de passar da desaceleração do dano axonal para a sua reparação.
“Este é o futuro que queremos construir”, disse Hamm. “É por isso que licenciamos esta tecnologia e estamos entusiasmados em disponibilizá-la aos pacientes necessitados.”
Depois de mais de dez anos de planejamento
Tiwari-Woodruff e Katzenellenbogen trabalham juntos há mais de 12 anos. Tiwari-Woodruff foi transferida da UCLA para a UCR em 2014, o que ela disse ter sido uma decisão crítica.
“O apoio da UC Riverside – desde a sua liderança até à sua infraestrutura – tem sido extraordinário”, disse Tiwari-Woodruff. “Nada disso seria possível sem esse apoio. Financiar laboratórios acadêmicos como o meu e o de John é fundamental. Este é um trabalho altruísta impulsionado pelo amor à ciência e pelo compromisso com a saúde humana.”
Embora o foco inicial seja na esclerose múltipla, a equipa acredita que o K102 e o K110 poderão eventualmente ter aplicações noutras doenças que envolvem danos neuronais, incluindo acidente vascular cerebral e doenças neurodegenerativas.
A Cadenza Bio está atualmente avançando o K102 por meio dos estudos não clínicos necessários para apoiar os primeiros ensaios clínicos em humanos.
“Esperamos que os ensaios clínicos possam começar o mais rápido possível”, disse Tiwari-Woodruff. “Tem sido uma longa jornada, mas é disso que trata a ciência translacional: transformar descobertas em impacto no mundo real.”
A pesquisa também foi financiada em parte pelos Institutos Nacionais de Saúde e Cadenza Bio.
Tiwari-Woodruff, Katzenellenbogen, Kim e Feri participaram do estudo junto com Flavio D. Cardenas, Alyssa M. Anderson, Brandon T. Poole, Devang Deshpande, Shane Desfor, Kelley C. Atkinson, Stephanie R. Peterson, Moyinoluwa T. Ajayi, Fernando Beltran, Julio Tapia e Martin I. Garcia-Castro, Universidade da Califórnia, Riverside; Kendall W. Nettles e Jerome C. Nwachukwu, Scripps Research Institute, Flórida; e David E. Martin e Curtis, Cadenza Bio, Oklahoma.
