Uma nova pesquisa revela como as drogas que atuam no sistema do peptídeo-1 semelhante ao glucagon (GLP-1) afetam as redes cerebrais associadas à náusea, à sede e ao comportamento orientado à recompensa. Os medicamentos GLP-1 incluem tratamentos comumente usados, como semaglutida (Ozempic, Wegovy), liraglutida (Victoza, Saxenda) e tzepatida (Mounjaro, Zepbound). As descobertas serão apresentadas na Neuroscience 2025, na Reunião Anual da Society for Neuroscience e no maior evento global de novas pesquisas em ciências e saúde do cérebro.
Os medicamentos que atuam através do sistema GLP-1 são amplamente utilizados para tratar diabetes tipo 2 e obesidade. Eles imitam os hormônios naturais liberados no trato digestivo após a ingestão e enviam sinais ao cérebro para reduzir a fome. Embora esses medicamentos sejam eficazes, até 40% das pessoas que os tomam apresentam efeitos colaterais como náuseas e vômitos, o que muitas vezes leva à descontinuação do tratamento. Os cientistas estão agora a investigar se os efeitos benéficos dos medicamentos GLP-1 podem ser distinguidos dos desconfortáveis, e se os medicamentos podem ter outras aplicações terapêuticas.
Novas descobertas importantes sobre o cérebro e o comportamento
As novas descobertas de hoje mostram:
A combinação de baixas doses do medicamento tezepatida, um “agonista duplo” que atua em parte ativando os receptores GLP-1, com o hormônio oxitocina, levou à perda de peso em ratos obesos sem efeitos colaterais gastrointestinais. (James E. Blevins, Universidade de Washington)
As células nervosas da região posterior, o centro do vômito no cérebro, são importantes tanto para a perda de peso quanto para as náuseas causadas pela droga GLP-1 em camundongos. (Warren Yakovich, Universidade de Michigan)
Em camundongos, a ativação dos receptores GLP-1 nas células da amígdala central ativa um circuito cerebral recém-descoberto que suprime os sinais que impulsionam a alimentação hedônica. (Ali D. Guler, Universidade da Virgínia)
Os agonistas do receptor GLP-1 suprimem a sede e o apetite, e uma área no prosencéfalo do rato chamada área pré-óptica mediana parece estar envolvida neste efeito. (Derek Daniels, Universidade de Buffalo)
“A investigação mostra que, além de tratar a diabetes e a obesidade, estes medicamentos afetam o cérebro através de mecanismos que não são totalmente compreendidos”, disse Lorenzo Leggio, MD, PhD, médico-cientista e diretor clínico do Instituto Nacional sobre Abuso de Drogas (NIDA) dos Institutos Nacionais de Saúde. “As terapias com GLP-1 parecem ter múltiplos efeitos sinérgicos e podem ser úteis no tratamento de doenças crônicas com mecanismos neurais sobrepostos, incluindo bulimia e transtornos de dependência”.
A pesquisa foi financiada por agências nacionais como os Institutos Nacionais de Saúde (NIH) e o Departamento de Assuntos de Veteranos (VA), bem como por organizações privadas. Os autores são os únicos responsáveis pelo conteúdo e não representam necessariamente as opiniões do NIH ou VA. Credenciais de mídia são necessárias para acesso completo presencial e on-line ao Neuroscience 2025.
Destaques da Conferência de Imprensa GLP-1
- Os medicamentos GLP-1 são eficazes no tratamento da diabetes tipo 2 e da obesidade, suprimindo a fome, mas estes medicamentos provocam frequentemente efeitos secundários gastrointestinais, como náuseas e vómitos, bem como uma redução de outros comportamentos motivados, como a sede.
- Estudos em modelos de roedores mostraram que os medicamentos GLP-1 afetam o processamento de recompensas no cérebro, e estão em andamento esforços para reduzir os efeitos colaterais gastrointestinais desses medicamentos.
A oxitocina pode aumentar os efeitos da tilsiparatida na perda de peso
James E. Blevins, Resumo PSTR033.02
- Tirzepatida (TZP; Mounjaro®) é um agonista duplo do receptor GLP-1 (GLP-1R) / receptor do peptídeo insulinotrópico dependente de glicose (GIPR) aprovado para tratar obesidade e diabetes tipo 2, mas também pode causar náuseas, vômitos e perda de massa muscular. A oxitocina, hormônio conhecido por seu papel no comportamento social, pode levar à perda de peso sem causar náuseas ou vômitos.
- Neste estudo, ratos obesos foram tratados com baixas doses de TZP combinada com ocitocina. Os pesquisadores monitoraram as mudanças no peso corporal e na ingestão de caulim, uma argila macia que os animais consumiam quando estavam enjoados, durante 28 dias.
- Quando usadas isoladamente, a oxitocina e a dose baixa de TZP reduziram cada uma o peso corporal em 6-7%, mas quando usadas em conjunto, o efeito foi quase duplicado para 11%. A ingestão alimentar e a massa gorda corporal diminuíram sem aumento no consumo de caulim, indicando ausência de desconforto gastrointestinal.
- Estas descobertas sugerem que o emparelhamento da oxitocina com doses mais baixas de TZP pode promover a perda de peso e, ao mesmo tempo, minimizar os efeitos secundários desagradáveis.
Identificando a região do cérebro responsável por náuseas e perda de peso
Warren Yakovich, resumo PSTR083.12
- Os agonistas do receptor GLP-1 atuam no cérebro para reduzir a fome e apoiar a perda de peso. No entanto, também costumam causar náuseas e vômitos. Para compreender como estes efeitos são controlados, os investigadores examinaram duas regiões cerebrais principais: o núcleo do trato solitário (NTS) (associado à saciedade) e a região posterior (associada ao vómito).
- Embora as células NTS contendo receptores de GLP-1 ajudem naturalmente a regular o peso corporal, atingir diretamente esta área com agonistas do receptor de GLP-1 não resultou em perda de peso. Em contraste, atingir a região posterior – o centro do vômito no cérebro – produz perda de peso e náusea.
- Os resultados indicam que a região posterior é o centro dos efeitos benéficos e adversos dos agonistas do receptor GLP-1. Separar a supressão do apetite das náuseas será o foco principal na melhoria desses medicamentos.
Circuito cerebral recentemente descoberto inibe a alimentação orientada por recompensas
Ali D. Guler, resumo PSTR151.06
- Os agonistas dos receptores GLP-1 podem reduzir o apetite e o peso, mas as vias neurais precisas subjacentes a estes efeitos ainda estão a ser estudadas. Usando ratos geneticamente modificados, os pesquisadores mostraram que os medicamentos GLP-1 afetam dois sistemas cerebrais principais: um que regula a fome e outro que reduz o desejo por alimentos de alta recompensa.
- A equipe estudou células da amígdala central que expressam receptores de GLP-1. Quando essas células são ativadas, elas reduzem a ingestão de alimentos. Eles enviam sinais para a área tegmental ventral, que é importante para as respostas da dopamina aos estímulos de “recompensa”.
- A ativação desses neurônios centrais da amígdala reduz a atividade da dopamina neste circuito de recompensa, revelando caminhos que conectam a amígdala, o tronco cerebral e o mesencéfalo. Este circuito parece estar envolvido na alimentação baseada no prazer, na alimentação excessiva, no vício e em outras condições que envolvem comportamentos relacionados à recompensa.
Como os medicamentos GLP-1 afetam os sinais de sede e hidratação
Derek Daniels, Resumo PSTR083.03
- Os agonistas do receptor GLP-1 reduzem a sede, além de reduzir a ingestão de alimentos. Os ratos Brattleboro são uma cepa especial de laboratório que é particularmente sensível a esse efeito de matar a sede.
- Os pesquisadores observaram mudanças significativas na expressão do receptor GLP-1 em regiões do cérebro associadas à sede, incluindo o núcleo do trato solitário e a área pré-óptica mediana, após a reidratação de ratos Brattleboro sedentos.
- Esses resultados fornecem informações sobre por que os medicamentos GLP-1 afetam a sede e podem orientar o desenvolvimento de medicamentos que mantenham os benefícios metabólicos sem alterar o comportamento de hidratação.
