Uma equipe co-liderada pelo Instituto Catalão de Bioengenharia (IBEC) e pelo Hospital da China Ocidental da Universidade de Sichuan (WCHSU), trabalhando com parceiros do Reino Unido, relata uma abordagem nanotecnológica para reverter a doença de Alzheimer em um modelo de camundongo. Em vez de usar nanopartículas como transportadores passivos, os pesquisadores desenvolveram nanopartículas bioativas que funcionam como “drogas supramoleculares”. O tratamento se concentra na restauração da barreira hematoencefálica (BHE), o ponto de controle vascular que mantém o ambiente interno do cérebro. Ao reparar esta interface, os animais apresentaram reversão da patologia da doença de Alzheimer.
O cérebro adulto consome cerca de 20% da energia do corpo, e a energia das crianças chega a 60%. Esta energia chega através de uma rede invulgarmente densa de vasos sanguíneos, na qual cada neurónio é alimentado pelo seu próprio capilar. O cérebro tem aproximadamente um bilhão de capilares e depende de uma vasculatura saudável para manter a função e resistir a doenças. Estas observações reforçam a ligação entre a saúde vascular e doenças como a demência e a doença de Alzheimer, que estão intimamente ligadas a danos no sistema vascular.
Função da barreira hematoencefálica e eliminação de proteínas residuais
A BBB é uma barreira celular e fisiológica que separa o tecido cerebral do sangue circulante, ajudando a manter os patógenos e toxinas afastados. Os pesquisadores mostraram que, ao agir em mecanismos específicos, “proteínas residuais” prejudiciais produzidas no cérebro podem atravessar essa barreira e serem eliminadas na corrente sanguínea. Na doença de Alzheimer, a beta-amilóide (Aβ) é a principal proteína residual cuja acumulação perturba a função neuronal.
A equipe usou modelos de camundongos projetados para superproduzir Aβ e desenvolver um declínio cognitivo significativo, semelhante às características da doença de Alzheimer. Os animais receberam três doses da droga supramolecular, seguidas de monitoramento periódico. “Apenas 1 hora após a injeção, observamos uma redução de 50-60% no conteúdo de Aβ no cérebro”, explicou o primeiro coautor do estudo, Chen Junyang, pesquisador do Hospital da China Ocidental da Universidade de Sichuan e estudante de doutorado na University College London (UCL).
Os resultados do tratamento são notáveis. Animais em diferentes estágios da doença foram avaliados através de múltiplos testes comportamentais e de memória administrados durante vários meses. Num exemplo, um rato de 12 meses de idade (o equivalente a um ser humano de 60 anos) foi tratado com nanopartículas e avaliado 6 meses depois. Aos 18 meses de idade (o equivalente a um ser humano de 90 anos), o seu comportamento é comparável ao de ratos saudáveis.
Restaure a vasculatura para reiniciar a autolimpeza cerebral
“Os efeitos a longo prazo vêm da restauração da vasculatura do cérebro. Achamos que funciona como uma cascata: quando substâncias tóxicas como a beta amilóide (Aβ) se acumulam, a doença progride. Mas uma vez que a vasculatura é capaz de funcionar novamente, ela começa a limpar Aβ e outras moléculas prejudiciais, trazendo todo o sistema de volta ao equilíbrio. Notavelmente, nossas nanopartículas agem como drogas e parecem ativar um mecanismo de feedback que retorna essa via de depuração aos níveis normais”, disse Giuseppe Battaglia, diretor do IBEC. Professor Pesquisador do ICREA, Investigador Principal do Grupo de Biônica Molecular e líder do estudo.
Na doença de Alzheimer, ocorre um mau funcionamento crítico no processo natural de depuração cerebral de substâncias tóxicas como a Aβ. Normalmente, a proteína LRP1 atua como um guardião molecular. Ele reconhece Aβ, liga-se a ele por meio de ligantes e ajuda-o a cruzar o BBB para a corrente sanguínea para depuração. O sistema é sutil. Se o LRP1 se ligar muito fortemente a muito Aβ, o transporte ficará congestionado e o próprio LRP1 se degradará dentro das células BBB, reduzindo a quantidade de transportador disponível. Se a ligação for muito fraca, não será transmitido sinal suficiente. Ambas as condições podem fazer com que Aβ se acumule no cérebro.
Os medicamentos supramoleculares atuam como interruptores de reinicialização. Ao imitar os ligantes LRP1, eles se ligam ao Aβ, atravessam a BBB e desencadeiam a remoção de substâncias tóxicas. Quando este processo é retomado, a vasculatura retoma a sua função natural de remoção de resíduos e retoma a função normal.
Nanopartículas projetadas com precisão e controle de receptores
Neste trabalho, as próprias nanopartículas servem como agentes terapêuticos. Eles são construídos através de estratégias de engenharia molecular ascendentes que combinam tamanho rigidamente controlado com números definidos de ligantes de superfície para criar uma plataforma multivalente com interações altamente específicas com receptores celulares. Ao participarem no tráfego de receptores através das membranas celulares, proporcionam uma nova forma de modular a actividade dos receptores. Esta precisão apoia a depuração eficiente de Aβ e ajuda a reequilibrar a vasculatura que apoia a saúde do cérebro.
Este conceito terapêutico aponta para futuras estratégias clínicas destinadas a abordar o impacto vascular na doença de Alzheimer e a melhorar os resultados dos pacientes. Lorena Ruiz Perez, pesquisadora do Grupo de Biônica Molecular do Instituto de Bioengenharia da Catalunha (IBEC) e Professora Assistente Serra Hunter da Universidade de Barcelona (UB), concluiu: “Nosso estudo demonstra eficácia significativa na obtenção rápida de depuração de Aβ, restaurando a função saudável da barreira hematoencefálica e revertendo significativamente a patologia da doença de Alzheimer”.
O projeto reúne o Instituto de Bioengenharia da Catalunha (IBEC), Hospital da China Ocidental da Universidade de Sichuan, Hospital West China Xiamen da Universidade de Sichuan, University College London, Laboratório Chave de Psicorradiologia e Neuromodulação de Xiamen, Universidade de Barcelona, Academia Chinesa de Ciências Médicas e o Instituto Catalão de Pesquisa Avançada (ICREA).
