A última classe de medicamentos para Alzheimer demonstrou pela primeira vez que pode retardar a própria doença. Esses tratamentos geralmente permitem que os pacientes permaneçam independentes por mais 10 meses. Esses medicamentos, chamados anticorpos monoclonais, atuam reduzindo os níveis de amiloide, uma proteína prejudicial que se acumula no cérebro. No entanto, os pacientes devem receber doses maiores por infusão, uma ou duas vezes por mês.
Os cientistas estão agora a explorar formas de tornar os tratamentos menos frequentes e potencialmente mais eficazes. Pesquisadores da Escola de Medicina da Universidade de Washington, em St. Louis, criaram uma imunoterapia celular experimental que requer apenas uma injeção. Em ratos, o tratamento evitou a formação de placas amilóides quando administrado antes da formação das placas. Quando ratos que já tinham placas foram tratados, a quantidade de amiloide no cérebro foi reduzida em cerca de metade.
As descobertas foram publicadas em 5 de março ciência.
Transforme células estreladas em células de limpeza de placas
A nova estratégia foi inspirada na terapia com células CAR-T utilizada no tratamento do câncer. Nessas terapias, as células T imunes são geneticamente modificadas para reconhecer e atacar as células cancerígenas. Nesta abordagem de Alzheimer, os cientistas modificam um tipo diferente de célula. Eles equiparam células estreladas, um tipo comum de célula cerebral, com um dispositivo de localização CAR que permite que as células se agarrem a alvos específicos e os destruam.
Essas células estreladas CAR projetadas agem como poderosas células de limpeza no cérebro. Seu design permite que eles atinjam e removam proteínas prejudiciais que causam declínio cognitivo.
“Este estudo marca a primeira tentativa bem-sucedida de projetar astrócitos para atingir e remover especificamente placas amilóides no cérebro de camundongos com doença de Alzheimer”, disseram os autores seniores do estudo Marco Colonna, M.D., e Robert Rock Belliveau, M.D., professores de patologia na Faculdade de Medicina da Universidade de Washington. “O desenvolvimento de astrócitos CAR abre novas e excitantes oportunidades para imunoterapia para doenças neurodegenerativas e até tumores cerebrais.”
Como as placas amilóides danificam o cérebro
A doença de Alzheimer começa quando uma proteína pegajosa chamada beta amilóide se acumula no cérebro e forma placas. Esses depósitos desencadeiam uma cascata de mudanças prejudiciais que levam ao encolhimento do cérebro e ao declínio cognitivo.
Normalmente, as células imunológicas do cérebro, chamadas microglia, ajudam a eliminar os resíduos celulares. No entanto, durante doenças neurodegenerativas como a doença de Alzheimer, estas células podem ficar sobrecarregadas e perder a capacidade de manter o cérebro livre de substâncias nocivas.
Reprogramando células cerebrais para remover amiloide
Para reduzir a carga sobre a microglia, o primeiro autor Yun Chen, Ph.D., então estudante de pós-graduação trabalhando no laboratório de Colonna e David M. Holtzman, Ph.D., Distinto Professor de Neurologia na Escola de Medicina da Universidade de Washington, concentrou-se em astrócitos. As células estreladas são as células mais abundantes no cérebro e geralmente ajudam a manter um ambiente saudável para os neurônios.
Chen redesenhou as células estreladas para se tornarem células especializadas em eliminação de amiloide. Ele usou vírus inofensivos injetados em camundongos para introduzir um gene que produz receptores de antígenos quiméricos (CARs) em células estreladas. Uma vez expresso na superfície das células estreladas, o CAR permite que as células capturem e envolvam a proteína beta amilóide. Com esta capacidade extra, as células estreladas concentraram-se na remoção de placas em ratos que são propensos a formar placas amilóides. As células estelares normalmente ajudam a manter a ordem no cérebro.
Testando tratamento em ratos suscetíveis à doença de Alzheimer
Ratos portadores de uma mutação genética associada a um maior risco de doença de Alzheimer começaram a desenvolver placas beta-amilóides que encheram os seus cérebros por volta dos seis meses de idade. Chen, agora pesquisador de pós-doutorado no laboratório de Holzman, testou a terapia em dois grupos de ratos. Um grupo recebeu um vírus carregando o gene CAR antes do aparecimento das placas, enquanto o segundo grupo recebeu tratamento depois que os cérebros já estavam cheios de placas. Os pesquisadores então esperaram três meses para avaliar os resultados.
Em ratos jovens, os astrócitos CAR modificados impediram a formação de placas. Por volta dos seis meses de idade, os ratos não tratados normalmente tinham cérebros cheios de placas amilóides, enquanto os ratos tratados não apresentavam placas detectáveis.
Em ratos mais velhos cujos cérebros já estavam cheios de placas quando o tratamento começou, o tratamento reduziu os níveis de placas amilóides em cerca de 50% em comparação com ratos que receberam o vírus sem o gene CAR.
Uma potencial terapia de injeção única
Com a ajuda do Escritório de Gestão de Tecnologia da Universidade de Washington, os pesquisadores solicitaram uma patente relacionada à sua abordagem de engenharia de astrócitos CAR.
“Consistente com os tratamentos medicamentosos com anticorpos, esta nova imunoterapia CAR-astrócitos é mais eficaz quando administrada nas fases iniciais da doença”, disse Holtzman, co-autor do artigo. “Mas o que o torna diferente, e onde poderia desempenhar um papel no tratamento clínico, é que uma única injeção reduziu com sucesso a quantidade de proteínas cerebrais prejudiciais nos ratos”.
O potencial futuro da doença de Alzheimer e dos tumores cerebrais
A equipe de pesquisa planeja continuar a melhorar a terapia com células estreladas CAR. O trabalho futuro se concentrará em melhorar a precisão com que as células atacam proteínas prejudiciais, garantindo ao mesmo tempo que a atividade normal das células cerebrais não seja interrompida.
Os pesquisadores também acreditam que a tecnologia poderia ser adaptada a outras doenças. Ao modificar o mecanismo de localização do CAR para reconhecer marcadores encontrados em tumores cerebrais, as células estreladas podem passar da limpeza de detritos para a destruição direta de células tumorais. Esta estratégia poderá, em última análise, levar a novos tratamentos para tumores cerebrais e outras doenças que afectam o sistema nervoso central.
