Restaurar o equilíbrio energético do cérebro pode não apenas retardar a progressão da doença de Alzheimer, mas também revertê-la, sugere um estudo.
- Durante mais de um século, acreditou-se geralmente que a doença de Alzheimer era permanente e incurável uma vez desenvolvida. Portanto, a maioria das pesquisas concentra-se na prevenção da doença ou em retardar sua progressão, em vez de tentar revertê-la.
- Ao estudar vários modelos de camundongos com Alzheimer, bem como tecidos cerebrais humanos com Alzheimer, os pesquisadores descobriram uma questão biológica fundamental no cerne da doença. Eles descobriram que a incapacidade do cérebro de manter níveis saudáveis de uma importante molécula de energia celular chamada NAD+ desempenha um papel no desenvolvimento da doença de Alzheimer.
- Em modelos animais, a manutenção de níveis normais de NAD+ no cérebro protege contra o desenvolvimento da doença de Alzheimer. Ainda mais surpreendente é que restaurar o equilíbrio NAD+ após a progressão da doença permite ao cérebro reparar danos e restaurar totalmente a função cognitiva.
- Estes resultados sugerem que os tratamentos destinados a restaurar o equilíbrio energético no cérebro podem levar o tratamento da doença de Alzheimer para além da desaceleração do declínio e para uma recuperação significativa.
- Estas descobertas também abrem a porta para futuras pesquisas, incluindo a exploração de estratégias de suplementação e ensaios clínicos bem concebidos para determinar se estes resultados podem ser traduzidos para os pacientes.
Crenças de longa data sobre a doença de Alzheimer estão sendo questionadas
Por mais de 100 anos, a doença de Alzheimer (DA) tem sido amplamente considerada uma doença incurável. Devido a esta crença, a maioria dos esforços científicos tem-se concentrado na prevenção da doença ou no retardamento da sua progressão, em vez de tentar restaurar a função cerebral perdida. Mesmo depois de décadas de investigação e de milhares de milhões de dólares de investimento, os testes de medicamentos para a doença de Alzheimer ainda não têm o objetivo de reverter a doença e restaurar as capacidades cognitivas.
Esta suposição de longa data está agora sendo contestada por pesquisadores de hospitais universitários, da Case Western Reserve University e do Louis Stokes Cleveland VA Medical Center. O seu trabalho pretende responder a uma questão ousada: os cérebros já danificados pela fase avançada da doença de Alzheimer podem recuperar?
Novo estudo visa falha de energia cerebral
O estudo foi liderado por Kalyani Chaubey, Ph.D., do laboratório Pieper, e foi publicado em 22 de dezembro em medicamento de notificação de células. Ao examinar o tecido cerebral de humanos e vários modelos pré-clínicos da doença de Alzheimer em ratos, a equipe descobriu uma falha biológica fundamental no cerne da doença. Eles descobriram que a incapacidade do cérebro de manter níveis normais de uma molécula-chave de energia celular chamada NAD+ desempenha um papel no desenvolvimento da doença de Alzheimer. É importante ressaltar que manter um equilíbrio adequado de NAD+ não apenas previne, mas também reverte a doença em modelos experimentais.
À medida que as pessoas envelhecem, os níveis de NAD+ diminuem naturalmente em todo o corpo, incluindo o cérebro. Quando o NAD+ cai muito, as células perdem a capacidade de realizar processos básicos necessários para o funcionamento normal e a sobrevivência. Os pesquisadores descobriram que o declínio cerebral é mais grave em pessoas com doença de Alzheimer. O mesmo padrão foi observado em modelos de camundongos da doença.
Como modelar a doença de Alzheimer em laboratório
Embora a doença de Alzheimer ocorra apenas em humanos, os cientistas a estudam usando camundongos especialmente projetados que carregam mutações genéticas conhecidas por causarem a doença em humanos. Neste estudo, os pesquisadores usaram dois desses modelos. Um grupo de ratos carregava múltiplas mutações humanas que afetam o processamento da amiloide, enquanto outro grupo de ratos carregava mutações humanas na proteína tau.
As anomalias das proteínas amilóide e tau estão entre as características mais precoces e marcantes da doença de Alzheimer. Em ambos os modelos de camundongos, essas mutações causaram danos cerebrais generalizados que estavam intimamente associados a doenças humanas. Isto inclui ruptura da barreira hematoencefálica, danos às fibras nervosas, inflamação crónica, redução da formação de novos neurónios no hipocampo, comunicação enfraquecida entre as células cerebrais e danos oxidativos generalizados. Os ratos também desenvolveram graves problemas cognitivos e de memória semelhantes aos observados em pacientes com Alzheimer.
Testando se os danos do Alzheimer podem ser revertidos
Depois de confirmar que os níveis de NAD+ caem drasticamente nos cérebros com Alzheimer em humanos e ratos, a equipe explorou duas possibilidades. Eles testaram se a manutenção do equilíbrio NAD+ antes do aparecimento dos sintomas poderia prevenir a doença de Alzheimer e se a restauração deste equilíbrio após a progressão da doença poderia reverter a doença.
Esta abordagem baseia-se na investigação anterior do grupo publicada no Proceedings of the National Academy of Sciences, que mostrou que restaurar o equilíbrio NAD+ pode levar à recuperação estrutural e funcional após lesão cerebral traumática grave e duradoura. No presente estudo, os investigadores utilizaram um bom composto farmacológico chamado P7C3-A20 desenvolvido no laboratório Pieper para restaurar o equilíbrio NAD+.
Recuperação completa da função cognitiva observada na doença avançada
Os resultados são impressionantes. A manutenção do equilíbrio NAD+ protegeu os ratos do desenvolvimento da doença de Alzheimer, mas o que foi ainda mais surpreendente foi o que aconteceu quando o tratamento foi iniciado depois de a doença já ter progredido. Nestes casos, restaurar o equilíbrio NAD+ permite ao cérebro reparar danos patológicos importantes causados por mutações genéticas.
Ambos os modelos de ratos mostraram recuperação completa da função cognitiva. Esta recuperação também se refletiu em exames de sangue que mostraram normalização dos níveis de tau 217 fosforilada, um biomarcador clínico recentemente aprovado para o diagnóstico da doença de Alzheimer em humanos. Estas descobertas fornecem fortes evidências de reversão da doença e destacam potenciais biomarcadores para futuros testes em humanos.
Pesquisadores expressam otimismo cauteloso
“Estamos muito entusiasmados e encorajados com nossos resultados”, disse o autor sênior do estudo, Andrew A. Pieper, MD, diretor do Centro de Medicamentos para a Saúde do Cérebro do Harrington Discovery Institute da Universidade do Havaí. “Restaurar o equilíbrio energético do cérebro leva à recuperação patológica e funcional em duas linhagens de camundongos com doença de Alzheimer em estágio avançado. Ver esse efeito em dois modelos animais distintos, cada um impulsionado por causas genéticas diferentes, reforça a ideia de que restaurar o equilíbrio NAD+ do cérebro pode ajudar os pacientes a se recuperarem da doença de Alzheimer.”
Dr. Pieper também detém a Cátedra Morley-Mather em Neuropsiquiatria na Universidade do Havaí e no CWRU Rebecca E. Barchas, MD, DLFAPA, Professora Universitária de Psiquiatria Translacional. Ele atua como psiquiatra e pesquisador no Centro Clínico e Educacional de Pesquisa Geriátrica do Departamento de Assuntos de Veteranos Louis Stokes (GRECC).
Uma mudança na forma como as pessoas pensam sobre a doença de Alzheimer
As descobertas sugerem mudanças fundamentais na forma como a doença de Alzheimer será tratada no futuro. “A principal conclusão é uma mensagem de esperança – de que os efeitos da doença de Alzheimer podem não ser inevitavelmente permanentes”, disse o Dr. Pieper. “Em alguns casos, o cérebro danificado pode reparar-se e restaurar a função”.
Dr. Chaubey acrescentou: “Através do nosso estudo, mostramos que uma abordagem baseada em medicamentos pode conseguir isso em modelos animais e também identificar proteínas candidatas no cérebro humano com DA que podem estar associadas à capacidade de reverter a DA”.
Por que este método é diferente dos suplementos
Dr. Pieper alerta para não confundir esta estratégia com precursores NAD+ de venda livre. Ele aponta para estudos em animais que mostram que tais suplementos podem promover o cancro, elevando o NAD+ a níveis perigosamente elevados. O método utilizado neste estudo baseou-se no P7C3-A20, um agente farmacêutico que ajuda as células a manter um equilíbrio saudável de NAD+ sob estresse extremo, sem empurrar os níveis para fora da faixa normal.
“Ao considerar o atendimento ao paciente, é importante que os médicos considerem a possibilidade de que estratégias terapêuticas destinadas a restaurar o equilíbrio energético no cérebro possam fornecer um caminho para a recuperação da doença”, disse o Dr. Pieper.
Próximas etapas para testes em humanos
O estudo também abre portas para novas pesquisas e eventuais testes em humanos. A tecnologia está sendo comercializada atualmente pela Glengary Brain Health, uma empresa de Cleveland cofundada pelo Dr.
“Este novo tratamento de reabilitação precisa entrar em ensaios clínicos humanos bem concebidos para determinar se a eficácia observada em modelos animais se traduz em pacientes humanos”, explicou o Dr. Pieper. “Os próximos passos nos estudos laboratoriais incluem identificar quais aspectos do equilíbrio energético do cérebro são mais importantes para a recuperação, identificar e avaliar abordagens complementares para reverter a doença de Alzheimer e investigar se esta abordagem para a recuperação também é eficaz em outras formas de doenças neurodegenerativas crônicas relacionadas à idade”.
