O comprometimento grave da função renal a curto prazo, denominado lesão renal aguda (LRA), pode ser fatal e também aumenta a probabilidade de doença renal crônica permanente. A LRA pode ocorrer após fatores estressantes significativos, como sepse ou cirurgia cardíaca, e é vivenciada por mais da metade dos pacientes em terapia intensiva. Atualmente não existem medicamentos aprovados para tratar esta condição.
Pesquisadores da U of U Health descobriram que moléculas de gordura chamadas ceramidas desencadeiam LRA ao danificar as mitocôndrias que fornecem energia às células renais. Ao utilizar um candidato a medicamento alternativo concebido para alterar a forma como as ceramidas são processadas, a equipa protegeu a estrutura mitocondrial e evitou danos nos rins em ratos.
“Revertemos completamente a patologia da lesão renal aguda ao inativar as ceramidas”, disse o Dr. Scott Summers, distinto professor e presidente do Departamento de Nutrição e Fisiologia Integrativa da Universidade de Saúde de Utah e autor sênior do estudo. “Ficamos chocados – não apenas a função renal permaneceu normal, mas as mitocôndrias também ficaram ilesas”, disse Summers. “É realmente incrível.”
Os resultados foram publicados em metabolismo celular.
Picos de ceramida podem servir como alerta precoce
As primeiras pesquisas do laboratório de Summers mostraram que as ceramidas podem danificar órgãos como o coração e o fígado. Quando os investigadores mediram as ceramidas em modelos de LRA, encontraram uma forte ligação: as ceramidas em amostras de urina de ratos e humanas aumentaram acentuadamente após a lesão.
“Os níveis de ceramida são muito elevados na lesão renal”, disse a primeira autora do estudo, Dra. Rebekah Nicholson, que completou o estudo enquanto estudante de pós-graduação em nutrição e fisiologia integrativa na Universidade de Utah Health e agora é pós-doutoranda no Arc Institute. “Eles aumentam rapidamente após danos renais, e o grau de aumento está relacionado à gravidade do dano. Quanto mais grave o dano renal, maiores serão os níveis de ceramida.”
Estas descobertas sugerem que as ceramidas urinárias podem servir como um biomarcador precoce para LRA, fornecendo aos médicos uma ferramenta para identificar pacientes suscetíveis, incluindo aqueles que se preparam para cirurgia cardíaca, antes do desenvolvimento dos sintomas. “Se soubermos que os pacientes estão sendo submetidos a procedimentos que os colocam em alto risco de LRA, então poderemos prever melhor se eles realmente desenvolverão LRA”, disse Nicholson.
A produção alterada de ceramida protege a função renal
A equipe quase eliminou os danos renais em um modelo de camundongo ao modificar o programa genético que controla a produção de ceramida. Esta mudança resultou em “super ratos” que não desenvolvem IRA mesmo em condições que normalmente causariam danos graves.
Os pesquisadores então testaram um candidato a medicamento redutor de ceramida desenvolvido pela Centaurus Therapeutics, uma empresa cofundada por Summers. Os ratos tratados precocemente evitaram danos renais, mantiveram a função renal normal, permaneceram ativos e tiveram rins que pareciam quase normais ao microscópio. Nicholson observou que seu modelo colocava um estresse extremo nos rins, o que tornava “realmente notável que os ratos estivessem protegidos de danos”.
“Esses ratos parecem incríveis”, acrescentou Summers.
A equipe descobriu que a ceramida danifica as mitocôndrias, a parte da célula responsável pela produção de energia. As mitocôndrias danificadas nas células renais tornam-se distorcidas e disfuncionais. Ajustar a produção de ceramida, seja geneticamente ou através de medicamentos, pode manter as mitocôndrias intactas e capazes de funcionar mesmo sob estresse.
O potencial de futuras terapias visando a saúde mitocondrial
Summers explicou que os compostos utilizados neste estudo estão intimamente relacionados, mas não idênticos, aos medicamentos redutores de ceramida que entraram em testes clínicos em humanos. Ele enfatizou que os resultados em ratos nem sempre são preditivos dos resultados em humanos e são necessários mais estudos para confirmar a segurança.
“Estamos entusiasmados com a natureza protetora deste composto de reserva, mas ainda está em fase pré-clínica”, disse Summers. “Precisamos proceder com cautela e fazer a devida diligência para garantir que esta abordagem seja realmente segura antes de usá-la em pacientes”.
Mesmo assim, os pesquisadores estão encorajados com as descobertas. Se os resultados forem generalizados para humanos, o medicamento poderá levar ao uso precoce em indivíduos com alto risco de LRA, incluindo pacientes submetidos a cirurgia cardíaca, dos quais cerca de um quarto apresenta a doença.
Como a droga parece funcionar mantendo a saúde mitocondrial, a equipe acredita que esta abordagem pode ser relevante para outras doenças associadas à disfunção mitocondrial.
“Os problemas mitocondriais aparecem em muitas doenças – insuficiência cardíaca, diabetes, doença hepática gordurosa”, disse Summers. “Portanto, se pudéssemos realmente restaurar a saúde mitocondrial, o impacto poderia ser enorme”.
As descobertas, intituladas “A remodelação terapêutica da espinha dorsal da ceramida previne danos nos rins”, foram publicadas na revista Cell Metabolism.
Financiamento e Divulgação
Este trabalho foi apoiado por uma bolsa de instrumentação compartilhada do NCRR, pelo Programa de Medicina de Precisão Renal e por vários ramos dos Institutos Nacionais de Saúde, incluindo o Instituto Nacional do Câncer (P30CA042014, CA272529), o Instituto Nacional de Diabetes e Doenças Digestivas e Renais (DK115824, DK116888, DK116450, DK130296, DK108833, DK112826, 1F31DK134088 e 5T32DK091317) e o Instituto Nacional de Ciências Médicas Gerais (3R35GM131854 e 3R35GM131854-04S1). Apoio adicional vem da Juvenile Diabetes Research Foundation (JDRF 3-SRA-2019-768-AB e JDRF 3-SRA-2019-768-AB para WLH), do Programa de Enriquecimento de Diversidade de Pós-Doutorado do Burroughs Wellcome Fund (1058616), da American Diabetes Association, da American Heart Association, da Margolis Foundation e do Centro de Pesquisa de Metabolismo do Centro de Diabetes e Diabetes da Universidade de Utah. Os autores declaram que o conteúdo é de sua responsabilidade e não reflete necessariamente a opinião dos Institutos Nacionais de Saúde.
Scott Summers e Jeremy Blitzer são cofundadores e acionistas da Centaurus Therapeutics. Wang Liping também é acionista. DN e Blitzer estão listados como inventores nas patentes dos EUA 1177684, 11597715 e 11135207, emitidas para Centaurus Therapeutics, Inc.
