Esta descoberta mudará a forma como o cancro é tratado no futuro? Em estudos de laboratório, a resposta parece promissora. Uma equipe internacional de cientistas descobriu um processo biológico chave que ajuda o câncer de pâncreas a crescer e a escapar do sistema imunológico. Ao interromper esse processo, os pesquisadores conseguiram reduzir significativamente os tumores em experimentos com animais.
Estas descobertas revelam o núcleo da forma como as células cancerígenas se protegem do ataque imunitário. Quando este mecanismo de protecção foi bloqueado, os tumores colapsaram rapidamente em animais experimentais, sugerindo uma nova e poderosa vulnerabilidade num dos cancros mais mortais.
Resultados de pesquisas publicados e colaborações globais
O estudo, publicado na revista Cell, foi liderado por uma equipe internacional de pesquisadores. A maior parte do trabalho experimental foi realizada por Leonie Uhl, Amel Aziba e Sinah Löbbert e colaboradores da Universidade de Würzburg (JMU), do Instituto de Tecnologia de Massachusetts (EUA) e do Hospital Universitário de Würzburg.
Martin Eilers, presidente do Departamento de Bioquímica e Biologia Molecular da JMU, liderou a pesquisa como parte da equipe Cancer Grand Challenge KOODAC*. O apoio financeiro foi fornecido pela Cancer Research UK, Kika e pelo Instituto Nacional do Câncer da França (INCa) por meio da iniciativa Cancer Grand Challenges. O financiamento adicional foi fornecido por uma bolsa avançada do Conselho Europeu de Pesquisa para Ehlers.
Proteína que promove o crescimento do câncer
Os pesquisadores se concentraram no MYC, uma proteína que tem sido estudada na biologia do câncer há décadas. MYC é conhecido como uma oncoproteína devido ao seu importante papel na condução da divisão celular. “Em muitos tipos de tumores, esta proteína é um dos motores centrais da divisão celular, levando ao crescimento descontrolado do tumor”, explica Martin Eilers.
O que ainda não está claro é como os tumores com atividade MYC extremamente alta evitam a detecção pelo sistema imunológico. Apesar de crescerem rapidamente, os tumores causados pelo MYC muitas vezes não conseguem desencadear uma resposta imunitária, levando à sua propagação descontrolada.
MYC desempenha o segundo papel sob pressão
Novas pesquisas fornecem respostas. Os pesquisadores descobriram que o MYC tem duas funções distintas. Em condições normais, o MYC liga-se ao DNA e ativa genes que promovem o crescimento celular. Mas no ambiente estressante dentro de um tumor em rápido crescimento, o MYC muda seu comportamento.
O MYC começa a se ligar às moléculas de RNA recém-produzidas, em vez de se ligar ao DNA. Essa transformação faz com que múltiplas proteínas MYC se agrupem, formando grupos densos chamados multímeros, que agem como condensados moleculares.
Esses condensados atuam como locais de agregação dentro da célula, atraindo outras proteínas, especialmente complexos de exossomos, e concentrando-as em um único local.
Silenciar o sistema de alarme interno da cela
Os complexos exossomos desempenham um papel de limpeza nas células. Neste caso, decompõe selectivamente os híbridos ARN-ADN, que são subprodutos erróneos da actividade genética. Normalmente, estes híbridos actuam como sinais de socorro, alertando o sistema imunitário de que algo está errado dentro das células.
Através da destruição dos tecidos desses híbridos, o MYC desliga efetivamente esse sistema de alarme antes de ativar as defesas imunológicas. Como resultado, o processo de sinalização nunca começa e as células imunitárias não conseguem reconhecer o tumor como uma ameaça.
Alcançar funções independentes de evasão imunológica
A equipe mostrou que essa capacidade de ocultação imunológica depende de regiões específicas de ligação ao RNA dentro da proteína MYC. É importante ressaltar que esta região não é necessária para o papel do MYC na condução do crescimento celular, o que significa que as duas funções operam de forma independente.
Os pesquisadores demonstraram que a capacidade do MYC de promover o crescimento do tumor e inibir a detecção imunológica são processos mecanicamente independentes.
Quando a proteção é removida, os tumores entram em colapso
Para testar os seus efeitos, os cientistas alteraram o MYC para que já não se ligasse ao ARN. Sem esta função, o MYC é incapaz de recrutar complexos exossomos ou suprimir o alarme imunológico.
Os resultados em modelos animais são impressionantes. “Enquanto os tumores pancreáticos normais MYC aumentaram de tamanho 24 vezes em 28 dias, os tumores deficientes na proteína MYC entraram em colapso e diminuíram 94% durante o mesmo período, mas apenas se o sistema imunológico dos animais estivesse intacto”, diz Martin Eilers.
Isto confirma que a atividade imunológica é crítica para o colapso do tumor.
Alvos mais precisos para tratamentos futuros
Essas descobertas abrem novas possibilidades para o tratamento do câncer. Os esforços anteriores para encerrar completamente o MYC falharam porque esta proteína também é essencial para células saudáveis. Direcioná-lo de forma ampla pode causar efeitos colaterais graves.
O mecanismo recentemente identificado proporciona uma abordagem mais direcionada. “Em vez de desligar completamente o MYC, os futuros medicamentos poderiam inibir especificamente a sua capacidade de se ligar ao ARN. Isto pode deixar a sua função de promoção do crescimento inalterada, mas levantar o manto de invisibilidade do tumor”, explica Eilers. Isso permite que o sistema imunológico reconheça e ataque o câncer novamente.
o que acontece a seguir
Apesar desta promessa, os investigadores alertam que as aplicações clínicas ainda estão distantes. Trabalhos futuros são necessários para determinar como os híbridos de RNA-DNA imunoativados saem do núcleo e como a atividade de ligação ao RNA do MYC molda o ambiente local dos tumores.
David Scott, Diretor do Cancer Grand Challenges, destacou o significado mais amplo deste trabalho: “O Cancer Grand Challenges existe para apoiar equipes internacionais como a KOODAC, que estão ampliando os limites de nossa compreensão do câncer. Estudos como este mostram que descobrir os mecanismos que os tumores usam para escapar do sistema imunológico pode abrir novas possibilidades para os cânceres adultos e infantis nos quais a equipe do KOODAC se concentra. Este é um exemplo encorajador de como a colaboração internacional e a expertise diversificada podem ajudar a enfrentar alguns dos desafios mais difíceis na pesquisa do câncer”.
Sobre o Desafio do Câncer
Fundado em 2020 pela Cancer Research UK e pelo National Cancer Institute, o Cancer Grand Challenges reúne equipas de investigação líderes de todo o mundo para abordar as questões mais difíceis da ciência do cancro. Estes desafios são demasiado complexos para serem resolvidos por qualquer agência ou país sozinho.
O projecto, que fornece financiamento de até 20 milhões de libras, permite que as equipas trabalhem além das fronteiras científicas e geográficas tradicionais para acelerar o progresso na luta contra o cancro.
