Por mais de duas décadas, os cientistas exploraram um grupo de medicamentos contra o câncer chamados anticorpos agonistas de CD40. Os primeiros experimentos sugerem que esses tratamentos podem ativar fortemente o sistema imunológico e ajudá-lo a destruir as células cancerígenas. No entanto, os resultados foram decepcionantes. Os ensaios clínicos demonstraram apenas benefícios limitados e os medicamentos provocam frequentemente efeitos secundários graves, como inflamação generalizada, níveis de plaquetas perigosamente baixos e danos no fígado. Estas reações ocorrem mesmo em doses relativamente baixas.
Em 2018, pesquisadores liderados por Jeffrey V. Ravetch, da Rockefeller University relatório Um avanço potencial. A equipe redesenhou os anticorpos agonistas de CD40 para aumentar sua eficácia e, ao mesmo tempo, reduzir os efeitos colaterais prejudiciais. Seu trabalho depende de ratos especialmente projetados que imitam as principais vias imunológicas descobertas em humanos. Estas descobertas encorajadoras sugerem que esta terapia pode funcionar melhor em humanos se for utilizada uma abordagem de tratamento diferente.
O próximo passo é testar o medicamento em pacientes.
Ensaio clínico inicial mostra redução e respostas do tumor
Os resultados do ensaio clínico de Fase 1 do medicamento melhorado 2141-V11 foram agora publicados na revista Cancer Cell. Dos 12 participantes do estudo, seis pacientes viram seus tumores encolherem. Dois dos pacientes tiveram remissão completa, o que significa que o câncer desapareceu completamente.
“É notável ver essas reduções dramáticas ou mesmo respostas completas em um subconjunto tão pequeno de pacientes”, disse o primeiro autor Juan Osorio, professor assistente visitante no Laboratório Leonard Wagner de Genética Molecular e Imunologia em Ravitch e oncologista médico no Memorial Sloan Kettering Cancer Center.
Os pesquisadores também observaram algo incomum. Este tratamento afeta mais do que apenas o tumor no qual a droga é injetada. Os tumores localizados em outras partes do corpo também diminuem ou são eliminados pelas células do sistema imunológico.
“Este efeito – injeção local, mas reação sistêmica – não é comum em nenhum tratamento clínico”, observou Ravetch. “Este é outro resultado muito dramático e inesperado do nosso teste.”
Como funcionam os anticorpos CD40 projetados
CD40 é um receptor encontrado na superfície de certas células e pertence à superfamília de receptores do fator de necrose tumoral (TNF). Esses receptores são encontrados principalmente nas células do sistema imunológico. Quando o CD40 é ativado, ele sinaliza ao sistema imunológico para montar uma resposta mais forte, ajudando a desencadear a imunidade antitumoral e a gerar células T direcionadas ao câncer.
Em 2018, a equipe de Ravetch desenvolveu o anticorpo 2141-V11 com o apoio do Rockefeller Therapeutic Development Fund, que foi fundado pelo curador Julian Robertson e continua a ser administrado pela Black Family Foundation. O anticorpo redesenhado liga-se firmemente ao receptor CD40 humano e foi modificado para melhorar a ligação cruzada interagindo com receptores Fc específicos. Estudos laboratoriais mostraram que o novo design é cerca de 10 vezes mais eficaz no desencadeamento de um ataque imunológico contra tumores.
Os pesquisadores também mudaram a forma como o medicamento é administrado. Tradicionalmente, a terapia com CD40 tem sido administrada por infusão intravenosa. Como os receptores CD40 são encontrados em todo o corpo, muitas células saudáveis podem absorver a droga, causando efeitos colaterais.
Em vez disso, a equipe injetou o tratamento diretamente no tumor.
“Quando fizemos isso, vimos apenas uma toxicidade moderada”, disse Ravitch.
As descobertas estabelecem as bases para um ensaio clínico de Fase 1 concebido para determinar uma dose inicial segura e compreender melhor como a terapia funciona nos pacientes.
Os tumores de alguns pacientes desaparecem
O ensaio envolveu 12 pacientes com uma variedade de cancros metastáticos, incluindo melanoma, carcinoma de células renais e diferentes formas de cancro da mama. Nenhum dos participantes tinha experimentado efeitos secundários graves previamente associados aos medicamentos CD40.
Seis pacientes apresentaram redução geral do tumor. Dois pacientes obtiveram respostas completas, o que significa que todo o câncer detectável desapareceu.
Os dois pacientes cujo câncer desapareceu tinham melanoma e câncer de mama, respectivamente. Ambos os tipos de câncer são conhecidos por serem agressivos e propensos à recorrência.
“A paciente com melanoma tinha dezenas de tumores metastáticos nas pernas e nos pés, e injetamos apenas um tumor na coxa”, disse Ravitch. “Após múltiplas injeções em um tumor, todos os outros tumores desapareceram. A mesma coisa aconteceu com uma paciente com câncer de mama metastático que também tinha tumores na pele, no fígado e nos pulmões. Mesmo quando injetamos apenas tumores de pele, vimos todos eles desaparecerem.”
Células imunológicas alteram o ambiente do tumor
Amostras colhidas de tumores tratados revelaram quão forte era a resposta do sistema imunológico.
“Ficamos muito surpresos ao descobrir que os tumores estavam cheios de células do sistema imunológico, incluindo diferentes tipos de células dendríticas, células T e células B maduras, que formavam agregados semelhantes aos gânglios linfáticos”, disse Osorio. “A droga criou um microambiente imunológico dentro do tumor e essencialmente substituiu o tumor por essas estruturas linfóides terciárias”.
Estas estruturas, conhecidas como estruturas linfóides terciárias (TLS), estão frequentemente associadas a melhores resultados no tratamento do cancro e a respostas imunoterápicas mais fortes.
Os pesquisadores também detectaram TLS em tumores onde a droga não foi injetada diretamente.
“Uma vez que o sistema imunológico reconhece as células cancerígenas, as células imunológicas migram para o local do tumor não injetado”, explica Osorio.
Ensaio maior visa melhorar a imunoterapia contra o câncer
Essas descobertas promissoras levaram a mais ensaios clínicos. A equipe de Ravetch está atualmente trabalhando com cientistas da Memorial Sloan Kettering University e da Duke University para avaliar melhor a terapia.
Os atuais ensaios de Fase 1 e 2 estão testando o 2141-V11 contra vários tipos de câncer difíceis de tratar, incluindo câncer de bexiga, câncer de próstata e glioblastoma. Quase 200 pacientes participaram desses estudos.
Os investigadores esperam que ensaios maiores revelem porque é que alguns pacientes respondem ao tratamento e outros não, e como melhorar as taxas de resposta.
Por exemplo, no início do ensaio, dois pacientes cujo cancro desapareceu apresentavam células T altamente clonais. Essas células imunológicas são atores-chave na eliminação do câncer.
“Isto sugere que existem requisitos para o sistema imunitário permitir que este medicamento funcione, e estamos a dissecar estas características com mais detalhe nestes estudos maiores”.
A compreensão desses fatores pode ajudar os pesquisadores a prever quem se beneficiará com os tratamentos.
“De um modo geral, apenas 25 a 30 por cento dos pacientes responderão à imunoterapia, por isso o maior desafio neste campo é tentar identificar quais os pacientes que irão beneficiar dela. Quais são os indicadores ou preditores de resposta? E como convertemos os não respondedores em respondedores?”
