Muitas pessoas que tomam estatinas para reduzir o colesterol acabam parando de tomá-las por causa de dores musculares, fraqueza ou fadiga persistente. Esses sintomas são um dos motivos mais comuns pelos quais os pacientes desistem dos medicamentos.
Uma nova pesquisa da Universidade de Columbia oferece uma possível explicação para por que isso acontece com algumas pessoas. A pesquisa mostra que certas estatinas podem se ligar a proteínas dentro das células musculares, provocando um vazamento de íons de cálcio que perturbam a função muscular normal.
“É pouco provável que esta explicação se aplique a todas as pessoas que sofrem efeitos secundários musculares das estatinas, mas mesmo que explique um pequeno número de pessoas, se conseguirmos resolver este problema, poderemos ajudar muitas pessoas”, disse Andrew Marks, presidente do Departamento de Fisiologia e Biofísica Celular do Vagelos College of Physicians and Surgeons.
As estatinas são amplamente utilizadas nos Estados Unidos. Cerca de 40 milhões de adultos os tomam para controlar os níveis de colesterol e cerca de 10% apresentam efeitos colaterais relacionados aos músculos.
“Tive pacientes que tomavam estatinas, mas eles se recusaram a tomá-las por causa dos efeitos colaterais. Esta é a razão mais comum pela qual os pacientes abandonam as estatinas e é um problema muito real que precisa ser resolvido”, disse Marks.
O mistério de longa data sobre a dor muscular das estatinas
Os cientistas têm tentado compreender os problemas musculares associados às estatinas desde que foram disponibilizadas pela primeira vez no final da década de 1980. As estatinas funcionam ligando-se a enzimas envolvidas na produção de colesterol, mas também podem ligar-se a outros alvos não intencionais no corpo.
As primeiras pesquisas sugerem que podem ocorrer efeitos colaterais musculares quando as estatinas interagem com proteínas específicas no tecido muscular. Os detalhes desta interação não são claros até agora.
Usando microscopia crioeletrônica, um poderoso método de imagem que pode ver a estrutura de átomos individuais, a equipe de pesquisa da Universidade de Columbia conseguiu observar diretamente como as estatinas interagem com as células musculares.
O cálcio penetra nas células musculares
As imagens mostram que a sinvastatina, droga estatina comumente usada, se liga a dois locais específicos em uma proteína muscular chamada receptor de lanodina. Essa ligação abre um canal na proteína, permitindo que o cálcio vaze para áreas da célula que normalmente não fluem.
Segundo Marks, esse vazamento de cálcio pode explicar a dor muscular e a fraqueza associadas às estatinas. O excesso de cálcio pode enfraquecer diretamente as fibras musculares ou ativar enzimas que destroem gradualmente o tecido muscular.
Desenvolvendo medicamentos mais seguros para o colesterol
As descobertas apontam para novas possibilidades de redução dos efeitos colaterais das estatinas. Uma abordagem é redesenhar as estatinas para que continuem a reduzir o colesterol, mas não se liguem mais aos receptores de rianodina nas células musculares.
Marks está atualmente trabalhando com químicos para desenvolver estatinas para evitar essa interação indesejada.
Outra estratégia potencial concentra-se em impedir o próprio vazamento de cálcio. Os pesquisadores mostraram que, em camundongos, os vazamentos de cálcio relacionados às estatinas podem ser bloqueados usando um medicamento experimental desenvolvido no laboratório de Marks, que poderia ser usado para tratar outras doenças que envolvem anormalidades no fluxo de cálcio.
“Esses medicamentos estão atualmente sendo testados em pessoas com doenças musculares raras. Se funcionarem nesses pacientes, poderemos testá-los em miopatias induzidas por estatinas”, disse Marks.
Detalhes e divulgações do estudo
Andrew Marks também é professor de medicina Clyde e Helen Wu, professor de engenharia biomédica e diretor do Centro Wu de Cardiologia Molecular da Faculdade de Médicos e Cirurgiões Vagelos da Universidade de Columbia.
O estudo foi publicado em 15 de dezembro em “Base estrutural da fraqueza muscular esquelética induzida por sinvastatina associada à mutação RyR1 T4709M” no Journal of Clinical Investigation.
A lista completa de autores inclui Gunnar Oringer, Hailkekel Ddia, Steven Reiken, Qi Yuan, Nan Zhao (Universidade de Rochester), Linda Grochester (Universidade de Rochester), Jennifer Leigh (Universidade de Rochester), Yayer Chan, 1000, Luna-figueroa, Marco C. Miotto, Anetta Wronska, Robert T. Dirksen (Universidade de Rochester) e Andrew R. Marks.
O financiamento para este estudo veio do NIH (R01HL145473, R01DK118240, R01HL142903, R01HL140934, R01NS114570, R01AR070194, R01AR078000, R25HL156002, R25NS076445, P01HL164319 e T32HL120826.
Marks possui ações da RyCarma Therapeutics Inc., que está desenvolvendo compostos direcionados ao receptor de rianodina e é co-inventora da patente norte-americana nº 11. US8022058 e US8710045. Gunnar Weninger, Haikel Dridi, Marco Miotto e Marks também são inventores de um pedido de patente intitulado “STATIN INNOVATION FOR MUSCLE-FRIENDLY CHOLESTEROL MANAGEMENT” (Relatório de Invenção (IR) #CU24350), que será depositado pela Universidade de Columbia.
