Os cientistas da USF Health fizeram progressos significativos na compreensão de como os novos compostos opióides interagem com o corpo para aliviar a dor. O seu trabalho aumenta o optimismo de que os futuros analgésicos poderão aliviar a dor sem os efeitos secundários potencialmente fatais associados aos opiáceos actuais.
Suas últimas descobertas foram publicadas em 17 de dezembro no natureza O título é “Agonistas seletivos de liberação de GTP prolongam a eficácia analgésica opioide”. No mesmo dia, um estudo complementar, “Caracterização da função de liberação de GTPγS de receptores acoplados à proteína G”, foi publicado em comunicações da natureza.
“Nossa pesquisa geral visa compreender como os opioides funcionam para que possamos, em última análise, fornecer opções mais seguras para a dor crônica e desenvolver tratamentos para o transtorno por uso de opioides”, disse a autora sênior Laura M. Bohn, Ph.D., reitora associada sênior de pesquisa básica e translacional e professora de farmacologia e fisiologia molecular na USF Health Morsani College of Medicine.
Como os opioides aliviam a dor e causam danos
Os estudos se concentraram em um grupo de compostos experimentais para alívio da dor que atuam nos receptores mu-opioides. Esses receptores são proteínas encontradas nas células nervosas que, quando ativadas por opioides como a morfina, podem reduzir os sinais de dor.
No entanto, a ativação desses receptores também pode desencadear efeitos colaterais graves. Drogas como a morfina retardam a respiração, um efeito perigoso que pode levar à morte por overdose. Dr. Bohn e sua equipe estão trabalhando para desenvolver compostos que possam aliviar a dor sem causar essas reações prejudiciais. A sua investigação revelou formas anteriormente desconhecidas de comportamento dos receptores opióides quando diferentes drogas se ligam a eles.
Novos insights sobre o comportamento do receptor
Edward Starr, Ph.D., professor assistente de farmacologia molecular e fisiologia na Escola de Medicina Morsani e autor correspondente do estudo, disse que, embora não se espere que a pesquisa leve imediatamente a um novo medicamento, ela melhora significativamente a compreensão científica da função do receptor. A pesquisa foi financiada pelos Institutos Nacionais de Saúde.
“Nosso manuscrito descreve uma maneira única pela qual as drogas controlam o receptor”, disse o Dr. Starr. “Fundamentalmente, entender mais sobre como os receptores funcionam é o primeiro passo para entender como medicá-los e como medicá-los com mais segurança. Se este estudo for validado ainda mais, ele acrescentará ao nosso conhecimento de como os receptores funcionam e, mais importante, à nossa capacidade de tratar a saúde e as doenças humanas.”
Revertendo a sinalização de opioides
Quando os opioides se ligam aos receptores, desencadeiam uma cascata de eventos dentro das células que aliviam a dor e causam efeitos colaterais. O uso prolongado de drogas como morfina, oxicodona e fentanil geralmente leva à tolerância e à perigosa depressão respiratória.
Os pesquisadores descobriram que os primeiros passos deste processo de sinalização podem ser revertidos. Alguns compostos parecem favorecer esta reação inversa em vez de impulsionar o processo.
“Descobrimos que o primeiro passo da reação em cadeia é reversível e que certos medicamentos podem promover a reação reversa em vez da reação direta”, disse o Dr. Bohn. “Estudamos dois novos produtos químicos que favorecem fortemente a circulação reversa e, quando administrados em doses ineficazes, aumentam o alívio da dor causada pela morfina e pelo fentanil sem aumentar os efeitos depressores respiratórios”.
Estrutura promissora, não medicamento final
As moléculas recentemente estudadas não são consideradas candidatas a medicamentos. Em doses mais elevadas, eles ainda podem deprimir a respiração e não foram testados quanto à toxicidade ou outros efeitos colaterais relacionados aos opioides. Mesmo assim, eles fornecem orientações valiosas para futuros projetos de medicamentos.
“Eles realmente fornecem uma estrutura para a construção de novos medicamentos”, disse o Dr. Bohn.
Aproveite as descobertas iniciais
O laboratório do Dr. Bohn identificou anteriormente um composto chamado SR-17018. Ao contrário dos opioides tradicionais, o SR-17018 não causa depressão respiratória ou tolerância. Ele ativa os mesmos receptores opioides da morfina, da oxicodona e do fentanil, mas se liga de maneira diferente, disponibilizando os receptores para os produtos químicos naturais para alívio da dor do próprio corpo.
Embora o SR-17018 também suporte a direção reversa do sinal, os pesquisadores acreditam que outros recursos ajudam a melhorar sua segurança.
“Por esta razão”, disse o Dr. Bohn, “usaremos nossas novas descobertas para melhorar o SR-17018”.
Efeitos mais amplos além do alívio da dor
Esta pesquisa poderia influenciar o desenvolvimento de medicamentos além dos opioides. Outros receptores, incluindo o receptor 1A da serotonina, também podem ser ativados na direção oposta. “Este é um alvo importante de medicamentos para o tratamento de distúrbios neuropsiquiátricos, incluindo depressão e psicose”, disse o Dr. Bohn.
Antecedentes da crise dos opiáceos
Estas descobertas surgem no meio da emergência de saúde pública em curso relacionada com o abuso de opiáceos. Os dados mostram que, em 2024, 68% das mortes por overdose de drogas estavam relacionadas com opiáceos, sendo o fentanil e outros opiáceos sintéticos responsáveis por 88% das mortes.
Dr. Bohn é um especialista reconhecido internacionalmente em farmacologia molecular e neurobiologia e recentemente ingressou na USF Health. Ela é amplamente conhecida por sua pesquisa pioneira sobre receptores acoplados à proteína G (GPCRs), a maior classe de alvos de drogas no corpo humano.
Seu laboratório desempenhou um papel fundamental na descoberta de como a sinalização seletiva dos receptores opioides reduz a dor sem causar depressão respiratória ou tolerância. As descobertas aprofundam a compreensão científica da biologia dos opioides e aproximam os pesquisadores do desenvolvimento de tratamentos para a dor mais seguros e não viciantes.
