Uma equipe de pesquisadores do MIT e de Stanford desenvolveu uma nova tecnologia projetada para estimular o sistema imunológico a rastrear células tumorais. A estratégia visa ajudar a imunoterapia contra o cancro a ter sucesso em mais pacientes do que hoje.
O ponto central do trabalho é encontrar uma maneira de acionar os “freios” integrados que os tumores podem acionar para impedir ataques às células imunológicas. Esse freio envolve açúcares chamados glicanos, que ficam na superfície das células cancerígenas.
Os cientistas descobriram que o bloqueio desses glicanos com proteínas lectinas melhorou bastante a atividade imunológica contra as células cancerígenas. Para fazer isso de maneira direcionada, eles construíram moléculas multifuncionais chamadas AbLecs, que emparelham lectinas com anticorpos direcionados ao tumor.
“Criamos uma nova proteína terapêutica que bloqueia os pontos de controle imunológico baseados em glicanos e melhora as respostas imunológicas anticâncer”, disse Jessica Stark, professora de desenvolvimento de carreira da Underwood-Prescott no Departamento de Bioengenharia e Engenharia Química. “Como os glicanos são conhecidos por suprimir a resposta imunitária ao cancro numa variedade de tipos de tumores, suspeitamos que a nossa molécula poderá fornecer opções de tratamento novas e potencialmente mais eficazes para muitos pacientes com cancro”.
Stark, que também é membro do Instituto Koch de Pesquisa Integrativa do Câncer do MIT, liderou o estudo como autor principal do artigo. Carolyn Bertozzi, professora de química na Universidade de Stanford e diretora do Sarafan Institute for Chemistry, é a autora sênior do estudo. Os resultados da pesquisa foram publicados em Biotecnologia da Natureza.
Como o câncer explora o freio imunológico
Um dos maiores objetivos do tratamento do câncer é ensinar o sistema imunológico a encontrar células tumorais e eliminá-las. Uma classe importante de medicamentos imunoterápicos, chamados inibidores de checkpoint, atuam interrompendo a interação entre duas proteínas, PD-1 e PD-L1. Ao bloquear esta ligação, estes medicamentos removem os travões que os tumores utilizam para impedir que as células imunitárias, como as células T, matem as células cancerígenas.
Inibidores de checkpoint direcionados à via PD-1 PD-L1 foram aprovados para uso em vários tipos de câncer. Para algumas pessoas, podem produzir alívio duradouro. No entanto, para muitos outros, oferecem pouco ou nenhum benefício.
Devido a esta lacuna, os investigadores estão à procura de outras formas de os tumores suprimirem o sistema imunitário. Um alvo promissor envolve a interação entre glicanos tumorais e receptores nas células do sistema imunológico.
Siglecs, ácido siálico e pontos de verificação à base de açúcar
Os glicanos são encontrados em quase todas as células vivas, mas as células cancerosas geralmente carregam glicanos que não são encontrados nas células saudáveis. Muitos desses glicanos específicos de tumores contêm um componente de açúcar chamado ácido siálico. Quando os ácidos siálicos se ligam aos receptores de lectina nas células do sistema imunológico, eles podem ativar vias imunossupressoras. As lectinas que reconhecem o ácido siálico são chamadas Siglecs.
“Quando Siglecs nas células imunológicas se liga ao ácido siálico nas células cancerígenas, ele suprime a resposta imunológica. Impede que as células imunológicas sejam ativadas para atacar e destruir as células cancerígenas, muito parecido com o que acontece quando o PD-1 se liga ao PD-L1”, disse Stark.
Até o momento, não existem medicamentos aprovados que abordem diretamente a interação Siglec-ácido siálico, embora muitas abordagens tenham sido exploradas. Uma ideia é produzir lectinas que se liguem ao ácido siálico e bloqueiem seu contato com as células do sistema imunológico. Mas isto tem sido difícil porque as lectinas normalmente não se ligam com força suficiente para se acumularem em grandes quantidades na superfície das células cancerígenas.
AbLecs combina anticorpos e lectinas
Para resolver esse problema, Stark e sua equipe usaram anticorpos como veículos de entrega para levar mais lectina aos tumores. A porção do anticorpo tem como alvo as células cancerígenas e, uma vez lá, a lectina ligada pode ligar-se ao ácido siálico. Impede que o ácido siálico se ligue aos receptores Siglec nas células do sistema imunológico, levantando assim o freio imunológico e permitindo que as células do sistema imunológico, incluindo macrófagos e células assassinas naturais (NK), ataquem os tumores.
“Esse domínio de ligação à lectina normalmente tem afinidade relativamente baixa, então você não pode usá-lo como medicamento por si só. Mas quando o domínio da lectina está ligado a um anticorpo de alta afinidade, você pode levá-lo à superfície das células cancerígenas, onde pode se ligar e bloquear o ácido siálico”, disse Stark.
Design plug-and-play testado em células e ratos
Neste estudo, os pesquisadores construíram o AbLec usando trastuzumabe, um anticorpo que se liga ao HER2 e foi aprovado para tratar câncer de mama, gástrico e colorretal. Para criar o AbLec, eles substituíram um braço do anticorpo por uma lectina, escolhendo Siglec-7 ou Siglec-9.
Em experiências de laboratório utilizando células cultivadas, o AbLec mudou a forma como as células imunitárias se comportam, levando-as a atacar e matar células cancerígenas.
A equipe também testou AbLecs em camundongos projetados para expressar receptores Siglec humanos e receptores de anticorpos humanos. Depois que os camundongos foram injetados com células cancerígenas que formaram metástases pulmonares, o tratamento com AbLec resultou em menos metástases pulmonares do que o tratamento apenas com trastuzumab.
Os pesquisadores também demonstraram que o método é flexível. Eles podem trocar diferentes anticorpos direcionados ao tumor, como o rituximabe direcionado ao CD20 ou o cetuximabe direcionado ao EGFR. Eles também poderiam trocar a porção de lectina para atingir outros glicanos imunossupressores ou usar anticorpos direcionados a proteínas de checkpoint, como PD-1.
“AbLecs são realmente plug-and-play. Eles são modulares”, disse Stark. “Você poderia imaginar a troca de diferentes domínios de receptores chamariz para atingir diferentes membros da família de receptores de lectina, e também poderia trocar os braços de anticorpos. Isso é importante porque diferentes tipos de câncer expressam antígenos diferentes, e você pode contornar isso alterando os alvos dos anticorpos.”
Próximas etapas e financiamento
Stark, Bertozzi e colegas formaram uma empresa chamada Valora Therapeutics para desenvolver o candidato a medicamento AbLec. Eles pretendem iniciar ensaios clínicos nos próximos dois a três anos.
Este trabalho foi financiado em parte por um prêmio Burroughs Wellcome Fund CAREER da Science Interface, um prêmio acadêmico da Sociedade de Imunoterapia do Câncer Steven A. Rosenberg, uma bolsa de estudos V Foundation V, o Instituto Nacional do Câncer, o Instituto Nacional de Ciências Médicas Gerais, uma bolsa SEEDS da Merck Discovery Biologics, uma bolsa de pós-doutorado da American Cancer Society e uma bolsa de pós-doutorado Sarafan ChEM-H da Interface Seed Grant.
