À medida que as pessoas envelhecem, o seu sistema imunitário tende a tornar-se menos eficiente. O número de células T diminui e as células restantes podem responder mais lentamente às bactérias. Este abrandamento económico pode tornar os idosos mais vulneráveis a uma variedade de infecções.
Para abordar este declínio relacionado com a idade, cientistas do MIT e do Broad Institute desenvolveram um método para reprogramar temporariamente as células do fígado para melhorar o desempenho das células T. O objetivo é compensar a redução da produção do timo, o órgão onde as células T normalmente amadurecem.
Neste estudo, a equipe utilizou mRNA para fornecer três fatores importantes que apoiam a sobrevivência das células T. Usando este método, eles conseguiram restaurar o sistema imunológico dos ratos. Os ratos mais velhos tratados desenvolveram populações maiores e mais diversificadas de células T após a vacinação, e as suas respostas à imunoterapia contra o cancro também melhoraram.
Os investigadores dizem que se esta estratégia puder ser adaptada aos pacientes, poderá ajudar as pessoas a permanecerem saudáveis à medida que envelhecem.
“Se pudermos restaurar coisas importantes como o sistema imunológico, esperamos poder ajudar as pessoas a permanecerem livres de doenças por mais tempo”, disse Feng Zhang, professor James e Patricia Poitras no Departamento de Neurociências do MIT, que ocupa cargos conjuntos nos Departamentos de Cérebro e Ciências Cognitivas e Bioengenharia.
Zhang também é pesquisador do Instituto McGovern de Pesquisa do Cérebro do MIT, membro principal do Broad Institute do MIT e Harvard, e pesquisador do Howard Hughes Medical Institute. Ele é o autor sênior do novo estudo. O ex-pós-doutorado do MIT Mirco Friedrich é o autor principal do artigo, que foi publicado em natureza.
O Timo e por que as células T diminuem com a idade
O timo, um pequeno órgão localizado na frente do coração, é fundamental para a construção de um suprimento saudável de células T. Dentro do timo, as células T imaturas passam por um processo de checkpoint que ajuda a criar um grupo diversificado de células T. O timo também libera citocinas e fatores de crescimento que ajudam as células T a sobreviver.
Mas a partir do início da idade adulta, o timo começa a encolher. Este processo, denominado involução tímica, reduz a capacidade do corpo de produzir novas células T. Por volta dos 75 anos, a glândula timo perdeu essencialmente a sua função.
“À medida que envelhecemos, o sistema imunológico começa a declinar. Queríamos pensar em como poderíamos manter essa proteção imunológica por mais tempo, o que nos levou a pensar em como aumentar a imunidade”, disse Friedrich.
Os primeiros esforços para rejuvenescer o sistema imunitário centraram-se frequentemente na distribuição de factores de crescimento de células T através da corrente sanguínea, mas esta abordagem pode causar efeitos secundários prejudiciais. Outros pesquisadores estão estudando se as células-tronco transplantadas podem ajudar a regenerar o tecido funcional do timo.
Fábrica improvisada de fígado alimentada por mRNA
A equipe do MIT escolheu uma estratégia diferente. Eles perguntaram se poderiam levar o corpo a criar uma “fábrica” temporária que produzisse os mesmos sinais estimulantes de células T que o timo normalmente produz.
“Nossa abordagem é mais abrangente”, disse Zhang. “Estamos projetando o corpo para imitar a secreção de fatores tímicos”.
Eles escolheram o fígado para fazer o trabalho por vários motivos. Mesmo na velhice, o fígado produz grandes quantidades de proteínas. Também é mais fácil entregar mRNA ao fígado do que a muitos outros órgãos. Além disso, todo o sangue circulante flui através do fígado, incluindo as células T, tornando-o um local prático para a liberação de sinais de suporte imunológico no sangue.
Para construir a fábrica, os pesquisadores selecionaram três sinais imunológicos relacionados à maturação das células T. Eles codificaram esses fatores em mRNA e empacotaram as sequências em nanopartículas lipídicas. Após a injeção na corrente sanguínea, as nanopartículas acumularam-se no fígado. As células do fígado absorvem o mRNA e começam a produzir a proteína que ele codifica.
Os três fatores fornecidos são DLL1, FLT-3 e IL-7. Esses sinais ajudam as células T progenitoras imaturas a se desenvolverem em células T totalmente diferenciadas.
Benefícios das vacinas e da imunoterapia contra o câncer em ratos idosos
Experimentos em ratos mostraram uma variedade de resultados positivos. Num teste, os investigadores injetaram partículas de mRNA em ratos com 18 meses de idade, aproximadamente equivalentes a humanos na faixa dos 50 anos. Como o mRNA não dura muito no corpo, a equipe repetiu a dose durante quatro semanas para manter o fígado continuando a produzir esses fatores.
Após o tratamento, a população de células T aumentou substancialmente em tamanho e função.
A equipe examinou então se a abordagem melhorou a resposta à vacina. Eles vacinaram camundongos com ovalbumina, uma proteína encontrada na clara do ovo que é frequentemente usada para estudar respostas imunológicas a antígenos específicos. Em camundongos de 18 meses de idade que receberam tratamento com mRNA antes da vacinação, o número de células T citotóxicas direcionadas à ovalbumina dobrou em comparação com camundongos não tratados da mesma idade.
Os pesquisadores também descobriram que a abordagem do mRNA pode melhorar as respostas às imunoterapias contra o câncer. Eles trataram camundongos de 18 meses de idade com mRNA, implantaram tumores e depois injetaram drogas inibidoras de checkpoint nos camundongos. A droga tem como alvo o PD-L1 e foi projetada para liberar os freios do sistema imunológico, permitindo que as células T ataquem as células tumorais de forma mais eficaz.
Os ratos tratados com inibidores de checkpoint e mRNA tiveram taxas de sobrevivência mais altas e expectativa de vida mais longa do que os ratos que receberam medicamentos inibidores de checkpoint, mas não com mRNA.
Os pesquisadores determinaram que todos os três fatores eram necessários para a melhoria imunológica. Nenhum fator isolado pode reproduzir o efeito completo. Em seguida, a equipe planeja testar a abordagem em outros modelos animais e procurar outros fatores de sinalização que possam melhorar ainda mais a função imunológica. Eles também querem estudar como o tratamento afeta outras células do sistema imunológico, incluindo as células B.
Outros autores do artigo incluem Julie Pham, Jiakun Tian, Hongyu Chen, Jiahao Huang, Niklas Kehl, Sophia Liu, Blake Lash, Fei Chen, Xiao Wang e Rhiannon Macrae.
A pesquisa foi financiada em parte pelo Howard Hughes Medical Institute, pelo MIT K. Lisa Yang Brain-Body Center, pelo Broad Institute Programmable Therapeutics Donor, pela Pershing Square Foundation, pela Phillips Family, J. e P. Poitras, e por uma bolsa de pós-doutorado EMBO.
