A resistência aos medicamentos contra o cancro continua a ser um dos maiores desafios no tratamento do cancro, e os médicos precisam urgentemente de melhores formas de a prevenir. No entanto, os cientistas ainda não compreendem completamente os processos moleculares pelos quais os tumores escapam e recidivam após o tratamento, o que retardou o desenvolvimento de novas estratégias para impedir a resistência aos medicamentos. Os pesquisadores da UC San Diego descobriram agora uma estratégia de sobrevivência inesperada que as células cancerígenas usam para resistir e crescer novamente após a terapia direcionada: eles selecionam uma enzima que normalmente está ativa apenas durante a morte celular.
“Isso revoluciona nossa compreensão da morte das células cancerígenas”, disse o autor sênior Matthew J. Hangauer, MD, professor assistente de dermatologia na Escola de Medicina da UC San Diego e membro do Moores Cancer Center. “As células cancerosas que sobrevivem ao tratamento medicamentoso inicial experimentam sinais de morte celular subletais que na verdade não matam as células, mas ajudam o câncer a se regenerar. Se bloquearmos esse sinal de morte nessas células sobreviventes, poderemos potencialmente impedir que os tumores voltem durante o tratamento”.
Carga global do cancro e resistência precoce
Aproximadamente uma em cada seis pessoas no mundo morre de câncer. Muitas mortes ocorrem porque os tumores inicialmente respondem ao tratamento, depois tornam-se resistentes e recidivam. Normalmente, a resistência desenvolve-se ao longo de meses ou anos através de novas mutações, tal como as bactérias desenvolvem gradualmente resistência aos antibióticos. Estas alterações causadas por mutações são difíceis de gerir devido ao número limitado de combinações de medicamentos disponíveis.
Contudo, o mecanismo recentemente descoberto opera no início da resistência e não depende de mutações genéticas. Por aparecer tão cedo e não estar associado a alterações permanentes no DNA, representa um novo ponto de ataque promissor para terapias futuras.
“A maior parte da investigação sobre resistência aos medicamentos centrou-se nas mutações genéticas”, disse o primeiro autor, August F. Williams, Ph.D., investigador de pós-doutoramento no laboratório da Henkel na UC San Diego. “Nosso trabalho mostra que mecanismos regenerativos não genéticos podem entrar em vigor mais cedo e que podem ser tratados com medicamentos. Esta abordagem poderia ajudar os pacientes a permanecerem em remissão por mais tempo e reduzir o risco de recaída”.
Células persistentes, enzimas de morte e recorrência tumoral
No novo estudo, os pesquisadores descobriram:
- Em modelos de melanoma, cancro do pulmão e cancro da mama, um subconjunto de células “persistentes” que sobreviveram ao tratamento mostrou activação sustentada de baixo nível de uma proteína envolvida na morte celular normal, chamada factor B de fragmentação do ADN (DFFB), que decompõe o ADN.
- O nível de ativação do DFFB é demasiado baixo para matar estas células, mas suficientemente elevado para perturbar a sua resposta aos sinais que normalmente controlam o seu crescimento.
- Quando esta proteína é removida, as células cancerígenas persistentes permanecem inativas e não se regeneram durante o tratamento medicamentoso.
- O DFFB é dispensável em células normais, mas é necessário para a regeneração celular contínua no câncer, marcando-o como um alvo promissor para terapias combinadas destinadas a prolongar a resposta a terapias direcionadas.
Publicação de pesquisa e apoio à pesquisa
Os resultados da pesquisa são relatados em biologia celular da natureza e foi apoiado em parte pelo Departamento de Defesa, pelos Institutos Nacionais de Saúde e pela American Cancer Society. Hangauer é cofundador, consultor e bolsista de pesquisa da Ferro Therapeutics, uma subsidiária da BridgeBio.
