O cérebro depende de inúmeras mensagens químicas para manter suas redes funcionando perfeitamente. Uma maneira de pensar neste sistema é como um semáforo guiando os carros por uma cidade movimentada. Um novo estudo concentra-se no óxido nítrico, um mensageiro químico comum no cérebro. Os pesquisadores descobriram que em algumas formas de autismo, essa elevação molecular pode não funcionar mais como um sinal útil e tornar-se mais como um “botão preso”.
Quando o óxido nítrico desencadeia esta cadeia de eventos, uma importante proteína protetora chamada TSC2 começa a desaparecer. O TSC2 normalmente ajuda a regular um importante sistema de controle celular chamado mTOR, que governa processos como o crescimento celular e a produção de proteínas. Sem esta proteção, a atividade do mTOR pode exceder os níveis normais. A descoberta encorajadora é que quando os cientistas bloqueiam este passo específico da reacção em cadeia, a actividade celular regressa a um equilíbrio mais saudável. Os resultados fornecem aos pesquisadores um foco mais claro enquanto estudam a biologia do autismo e possíveis tratamentos futuros.
Óxido Nítrico e Comunicação Cerebral
O óxido nítrico é normalmente um dos ajudantes silenciosos do cérebro. Esta pequena molécula pode mover-se facilmente entre as células, ajudando a afinar a comunicação e a manter as respostas nos circuitos neurais. No entanto, uma nova pesquisa da Universidade Hebraica de Jerusalém mostra que, em alguns casos de transtorno do espectro do autismo (TEA), o óxido nítrico também pode desencadear sequências bioquímicas que tornam os principais sistemas celulares hiperativos.
O trabalho foi liderado pelo professor Haitham Amal, professor de ciências do cérebro da família Satell, e o primeiro autor é o estudante de doutorado Shashank Ojha. O estudo foi publicado em psiquiatria molecularuma das principais revistas em psiquiatria e parte do Nature Publishing Group. Os pesquisadores estudaram como três componentes principais interagem nas células cerebrais: o óxido nítrico, a proteína protetora TSC2 e a via mTOR, que desempenha um papel central no controle do crescimento celular e na produção de proteínas.
Os cientistas há muito suspeitam que a sinalização mTOR anormal pode estar envolvida em distúrbios do espectro do autismo. O que permanece obscuro são as vias biológicas que ligam os factores de risco a estas alterações no cérebro.
Como o óxido nítrico altera a proteína TSC2
Para estudar esse mecanismo, a equipe de pesquisa se concentrou em um processo bioquímico denominado S-nitrosilação. Este processo ocorre quando o óxido nítrico se liga às proteínas e altera o seu comportamento.
Através da análise de proteínas em nível de sistema, os pesquisadores descobriram que muitas proteínas relacionadas à via mTOR são afetadas por essa modificação. Esta observação levou-os a examinar o TSC2 mais de perto. Em condições normais, o TSC2 atua como um freio, mantendo a atividade do mTOR sob controle.
Seus experimentos mostraram que o óxido nítrico pode modificar o TSC2, marcando-o para remoção das células. À medida que os níveis de TSC2 diminuem, o seu efeito de travagem enfraquece e a sinalização mTOR aumenta. Como o mTOR regula a produção de proteínas e outras atividades celulares importantes, a superativação pode interferir na função e na comunicação neuronal.
interromper a reação em cadeia molecular
Os pesquisadores então exploraram se esse caminho poderia ser interrompido. Eles usaram abordagens farmacológicas para reduzir a produção de óxido nítrico nos neurônios.
Quando a sinalização do óxido nítrico é reduzida, a modificação do TSC2 não ocorre mais. Como resultado, a atividade do mTOR retorna aos níveis normais. A equipe também observou melhorias nas medições relacionadas à tradução alterada de proteínas e aos efeitos celulares relacionados ao autismo no sistema experimental.
Numa estratégia complementar, os cientistas desenvolveram versões modificadas da proteína TSC2 que eram resistentes às modificações relacionadas com o óxido nítrico. O bloqueio desta única etiqueta química ajuda a manter os níveis normais de TSC2 e reduz as alterações posteriores associadas à sinalização excessiva de mTOR. Estes resultados apoiam a ideia de que esta modificação específica pode desempenhar um papel importante na condução deste caminho.
Evidências de crianças com autismo
O estudo também incluiu uma amostra clínica de crianças com diagnóstico de transtorno do espectro do autismo (TEA). As amostras eram de crianças com mutações SHANK3 e crianças com transtorno do espectro do autismo idiopático (casos sem causa genética única conhecida). Os participantes foram recrutados por Adi Aran, MD.
Os pesquisadores encontraram padrões nessas amostras que correspondiam às descobertas laboratoriais. Em particular, observaram níveis reduzidos de TSC2 e aumento da atividade da via de sinalização mTOR. Estas observações aumentam a relevância no mundo real dos mecanismos moleculares identificados no estudo.
“O autismo não é uma condição com uma causa única, nem esperamos que um caminho explique todas as condições”, disse o professor Haitham Amal. “Mas ao identificar uma cadeia de eventos mais clara e compreender como as mudanças relacionadas ao óxido nítrico afetam os principais reguladores, como o TSC2 e, por sua vez, o mTOR, esperamos fornecer um mapa mais preciso para pesquisas futuras e, em última análise, ideias de tratamento mais direcionadas”.
Novas direções para a pesquisa do autismo
As descobertas destacam a importância potencial do desenvolvimento de inibidores de óxido nítrico como possíveis ferramentas na pesquisa e tratamento de transtornos do espectro do autismo. Ao identificar uma conexão específica de óxido nítrico-TSC2-mTOR, o estudo fornece uma nova estrutura para a compreensão de como a sinalização celular se torna desequilibrada no autismo.
Esta imagem mais clara das vias biológicas também poderia ajudar os cientistas a identificar novos alvos terapêuticos e orientar pesquisas futuras destinadas a restaurar a sinalização normal no cérebro.
Sobre o Transtorno do Espectro do Autismo (TEA)
O transtorno do espectro do autismo (TEA) é um transtorno do neurodesenvolvimento associado a diferenças na comunicação social e no comportamento. A condição varia de pessoa para pessoa e muitos fatores genéticos e biológicos podem influenciar o risco e o resultado.
Os pesquisadores estão estudando cada vez mais vias celulares como o mTOR porque elas desempenham um papel crucial na forma como as células cerebrais crescem, se adaptam e formam conexões. A compreensão desses caminhos pode abrir novas possibilidades para tratamentos futuros.
