Cientistas da Universidade do Novo México descobriram uma ligação inesperada entre o sistema imunológico e a saúde do cérebro. A sua investigação mostra que a OTULIN, uma enzima conhecida por regular a actividade imunitária, também desempenha um papel importante na produção de tau, uma proteína intimamente ligada à doença de Alzheimer, outras doenças neurodegenerativas, inflamação cerebral e envelhecimento.
As descobertas sugerem que uma única proteína relacionada ao sistema imunológico pode afetar vários processos que pioram o cérebro ao longo do tempo.
Desligar OTULIN bloqueia a proteína Tau tóxica
Em um estudo publicado na revista Psiquiatria genômicaA equipe descobriu que a desativação do OTULIN interrompeu completamente a produção de tau e removeu a tau existente dos neurônios. Eles conseguem isso usando pequenas moléculas especialmente projetadas ou eliminando o gene responsável pela produção de OTULIN.
Os experimentos foram conduzidos em dois tipos de células humanas. Um grupo era de um paciente que morreu de doença de Alzheimer esporádica de início tardio. O outro foi derivado de uma linha celular de neuroblastoma humano comumente usada que serve como modelo padrão para pesquisas em neurociência.
Novas possibilidades para o tratamento da doença de Alzheimer
Karthikeyan Tangavelou, Ph.D., cientista sênior do laboratório de Kiran Bhaskar, Ph.D., professor do Departamento de Genética Molecular e Microbiologia da Escola de Medicina da Universidade do Novo México, disse que a descoberta pode abrir novos caminhos para o tratamento da doença de Alzheimer e outras doenças neurodegenerativas.
“A proteína tau patológica tem um papel importante no envelhecimento cerebral e nas doenças neurodegenerativas”, disse Tangavelou. “Se você bloquear a síntese de tau visando a OTULIN nos neurônios, poderá restaurar um cérebro saudável e prevenir o envelhecimento cerebral.”
Da purificação celular ao controle da proteína Tau
O gene que codifica OTULIN (abreviação de “OTU deubiquitinase com especificidade de ligação linear”) fornece instruções para a produção de proteínas envolvidas no controle da inflamação e na autofagia. Autofagia é o processo pelo qual as células removem proteínas danificadas e outros resíduos.
Os pesquisadores estudaram inicialmente o papel da OTULIN na limpeza celular, mas depois descobriram que ela teve um impacto inesperado na produção da proteína tau. Tangavelu descreveu a descoberta como “uma descoberta inovadora que ajudará a resolver o complexo quebra-cabeça de várias doenças neurológicas e do envelhecimento cerebral”.
Por que o Tau é importante nas doenças neurodegenerativas
Em condições normais, a tau ajuda a estabilizar os microtúbulos, que dão estrutura aos neurônios. Os problemas surgem quando a proteína tau sofre fosforilação, uma modificação química que faz com que ela forme aglomerados emaranhados dentro dos neurônios. Esses emaranhados neurofibrilares são uma característica distintiva da doença de Alzheimer e de mais de 20 outras doenças neurodegenerativas, conhecidas coletivamente como tauopatias.
Como os tratamentos direcionados às placas beta-amiloides demonstraram benefícios clínicos limitados, os pesquisadores estão cada vez mais voltando sua atenção para a tau. O laboratório de Bhaskar desenvolveu (e planeja testar em pacientes) uma vacina projetada para prevenir o acúmulo da proteína tau tóxica.
Neurônios sobrevivem sem Tau
O estudo também revelou outro resultado inesperado. Quando a OTULIN é inativada e a tau desaparece, os neurônios não mostram sinais de danos ou estresse.
“Os neurônios podem sobreviver sem tau”, disse Tangavelu. “Mesmo que a proteína tau seja removida, eles parecem saudáveis”.
Explorando OTULIN para diferentes tipos de células cerebrais
Tangavelou enfatiza que os neurônios são apenas um dos muitos tipos de células do cérebro. Outros incluem astrócitos, micróglia, oligodendrócitos e células endoteliais.
“Descobrimos a função da OTULIN nos neurônios”, disse ele. “Não sabemos como a OTULIN funciona em outros tipos de células do cérebro. Sem a OTULIN na microglia, ela poderia levar à autoinflamação. Estamos testando a OTULIN em diferentes tipos de células cerebrais para restringir a OTULIN como alvo terapêutico para várias doenças das células cerebrais.”
Possível regulador mestre do envelhecimento cerebral
A inibição do OTULIN faz mais do que apenas remover o tau. Os pesquisadores descobriram que ele também interrompe a sinalização do RNA mensageiro (mRNA) e altera a atividade de muitos genes.
“Acreditamos que a OTULIN é um regulador mestre do envelhecimento cerebral porque esta proteína regula o metabolismo do RNA”, disse Tangavelou. “Eliminar o gene OTULIN altera dezenas de genes, principalmente nas vias inflamatórias”.
Para conduzir o estudo, a equipe usou edição genética CRISPR (repetições palindrômicas curtas agrupadas regularmente interespaçadas), indução de células-tronco pluripotentes, sequenciamento de RNA em grande escala e design computacional de drogas para criar pequenas moléculas que bloqueiam a produção de OTULIN.
O que isso significa para futuras pesquisas sobre envelhecimento cerebral
Tangavelou acredita que tanto o envelhecimento normal como as doenças neurodegenerativas envolvem um desequilíbrio entre a produção de proteínas e a degradação de proteínas no cérebro.
“A OTULIN pode ser um regulador chave que causa um desequilíbrio entre a síntese e a degradação de proteínas e pode contribuir para o envelhecimento do cérebro”, disse ele.
Os pesquisadores dizem que essas descobertas abrem portas para muitas novas direções de pesquisa.
“Estamos desenvolvendo um projeto para estudar o papel da OTULIN no envelhecimento cerebral. Esta é uma grande oportunidade para desenvolver muitos projetos para futuras pesquisas para reverter o envelhecimento cerebral e ter um cérebro saudável.”
