O intestino humano renova as células mais rapidamente do que qualquer outro tecido do corpo. A cada poucos dias, células-tronco especializadas produzem células novas para manter o revestimento intestinal saudável. Com o tempo, porém, essas células-tronco começam a acumular alterações epigenéticas. Estas são etiquetas químicas ligadas ao DNA que agem como interruptores, controlando quais genes permanecem ativos e quais são desligados.
Um novo estudo publicado em envelhecimento natural Mostrando que essas mudanças seguem um padrão claro, em vez de ocorrerem aleatoriamente. A equipe de pesquisa internacional foi liderada pelo professor Francesco Neri, da Universidade de Torino, na Itália. Os cientistas descobriram um processo que chamam de deriva ACCA (Aging and Colon Cancer Associated), que é uma mudança gradual nas marcas epigenéticas que se torna mais forte à medida que as pessoas envelhecem. “Observamos que os padrões epigenéticos tornam-se cada vez mais pronunciados com a idade”, diz o professor Neri, que foi líder do grupo no Instituto Leibniz sobre Envelhecimento (Instituto Fritz Lippmann em Jena).
Padrões de envelhecimento associados ao risco de câncer
Os genes mais afetados por esta deriva são aqueles que ajudam a manter o equilíbrio normal dos tecidos. Muitos deles estão envolvidos na renovação da parede intestinal através da via de sinalização Wnt. Quando esses genes são alterados, a capacidade do intestino de se reparar começa a diminuir.
Os investigadores descobriram que o mesmo padrão de deriva estava presente não apenas no tecido intestinal envelhecido, mas em quase todas as amostras de cancro do cólon que analisaram. Esta sobreposição sugere que as células estaminais senescentes podem criar condições que aumentam a probabilidade de desenvolvimento do cancro.
A colcha de retalhos do envelhecimento no intestino
Uma descoberta surpreendente é que o envelhecimento afeta o intestino de forma desigual. O intestino é composto de pequenas estruturas chamadas criptas, cada uma formada a partir de uma única célula-tronco. Se essa célula-tronco sofrer alterações epigenéticas, todas as células dentro da cripta as herdarão.
A Dra. Anna Krepelova explica como o processo se desenrola. “Com o tempo, mais e mais regiões com assinaturas epigenéticas mais antigas aparecem no tecido. Através do processo natural de divisão das criptas, estas regiões continuam a expandir-se e podem continuar a crescer durante muitos anos”.
Como resultado, as entranhas dos adultos mais velhos apresentam uma mistura de criptas jovens e antigas. Algumas áreas permanecem relativamente saudáveis, enquanto outras têm maior probabilidade de desenvolver células danificadas, aumentando a probabilidade de crescimento do cancro.
Perda de ferro interrompe reparo do DNA
Os pesquisadores também descobriram por que ocorre essa deriva epigenética. À medida que as células intestinais envelhecem, elas absorvem menos ferro, mas liberam mais ferro. Isso reduz a quantidade de ferro (II) disponível no núcleo. O ferro (II) é essencial para o funcionamento adequado da enzima TET (translocação 10-11), que normalmente ajuda a remover o excesso de metilação do DNA.
Quando os níveis de ferro caem, essas enzimas não funcionam mais de forma eficiente. Como resultado, o excesso de metilação do DNA permanece em vigor, em vez de ser decomposto.
“Quando não há ferro suficiente nas células, as marcas erradas permanecem no DNA. E as células perdem a capacidade de remover essas marcas”, diz a Dra. Anna Krepelova. À medida que a atividade do TET diminui e a metilação do DNA aumenta, genes-chave são desligados e ficam “silenciados”. Esta reação em cadeia acelera ainda mais a deriva epigenética.
A inflamação acelera o processo de envelhecimento
A inflamação intestinal relacionada à idade piora o problema. A equipe mostrou que mesmo sinais inflamatórios leves podem perturbar o equilíbrio do ferro nas células e colocar pressão adicional no metabolismo. Ao mesmo tempo, a sinalização Wnt enfraquece, reduzindo a capacidade das células-tronco de permanecerem ativas e saudáveis.
O desequilíbrio de ferro, a inflamação e a redução da sinalização Wnt promovem conjuntamente a deriva epigenética. Por causa disso, o envelhecimento intestinal pode começar mais cedo e progredir mais rápido do que os cientistas pensavam anteriormente.
O envelhecimento intestinal pode ser retardado?
Embora estes processos sejam complexos, os resultados oferecem alguma esperança. Em experimentos de laboratório usando culturas organoides (modelos intestinais em miniatura cultivados a partir de células-tronco), os pesquisadores conseguiram retardar ou reverter parcialmente a deriva epigenética. Eles conseguem isso restaurando a absorção de ferro ou melhorando diretamente a sinalização Wnt.
Ambos os métodos reativam a enzima TET e permitem que as células comecem a eliminar novamente o excesso de metilação do DNA. “Isso significa que o envelhecimento epigenético não é necessariamente um estado final fixo”, disse a Dra. Anna Krepelova. “Pela primeira vez, vemos que é possível ajustar os parâmetros de envelhecimento profundamente no núcleo molecular das células”.
