Uma nova pesquisa da Universidade de Wisconsin-Madison mostra que problemas com uma proteína crítica para manter os cromossomos estáveis podem levar a problemas de saúde graves e às vezes fatais.
O estudo foi relatado recentemente em ciênciafornecendo aos pacientes e médicos novos testes para mutações proteicas ao diagnosticar certos tipos de câncer e doenças da medula óssea.
Aprenda sobre telômeros e proteção cromossômica
Nossos cromossomos (os feixes de proteínas e DNA que armazenam toda a nossa informação genética) dependem de telômeros para proteção contra danos. Essas capas protetoras no final de cada cromossomo são compostas por sequências repetidas de DNA e proteínas. Os telómeros encurtam naturalmente à medida que envelhecemos, mas perturbações na forma como os telómeros são formados ou mantidos podem reduzir a estabilidade do ADN, o que pode acelerar o envelhecimento ou levar a doenças.
Pesquisadores do laboratório do professor de bioquímica da UW-Madison, Ci Ji Lim, juntamente com colaboradores do departamento de química da universidade, decidiram identificar proteínas que interagem com a telomerase, a enzima responsável pela manutenção dos telômeros. A falha destas proteínas parceiras pode ajudar a explicar doenças causadas pelo encurtamento dos telômeros.
“Esta linha de pesquisa vai além da compreensão bioquímica dos processos moleculares. Ela aprofunda a compreensão clínica das doenças dos telômeros”, disse Lin, cujo trabalho é apoiado pelos Institutos Nacionais de Saúde.
Descobrindo o importante papel do RPA na manutenção dos telômeros
O estudante de pós-graduação Sourav Agrawal, o cientista pesquisador Xiuhua Lin e o pesquisador de pós-doutorado Vivek Susvirkar lideraram o estudo de proteínas que podem funcionar em conjunto com a telomerase. Eles usaram AlphaFold, uma ferramenta de aprendizado de máquina que pode prever a estrutura 3D e as interações proteína-proteína das proteínas. A análise deles destacou uma molécula chamada proteína de replicação A (RPA) como um fator chave na manutenção dos telômeros, estimulando a telomerase. Embora a RPA seja há muito reconhecida pelo seu envolvimento na replicação e reparação do ADN, a sua importância no apoio a telómeros saudáveis em humanos não foi confirmada.
Usando insights do AlphaFold, a equipe confirmou experimentalmente que em humanos, o RPA é necessário para ativar a telomerase e manter o comprimento dos telômeros.
Impacto em pacientes com doenças de telômeros curtos
Lim observou que estas descobertas têm relevância direta para pessoas que enfrentam doenças potencialmente fatais causadas pelo encurtamento dos telômeros, incluindo anemia aplástica, síndromes mielodisplásicas e leucemia mieloide aguda.
“Alguns pacientes têm doenças de encurtamento dos telômeros que não podem ser explicadas pelo nosso conhecimento prévio”, explicou Lin. “Agora temos uma resposta para a causa raiz de algumas mutações da doença dos telômeros curtos: é o resultado da incapacidade da RPA de estimular a telomerase”.
Interesse global e novos insights de diagnóstico
Desde que o estudo foi publicado, médicos e cientistas de vários países contactaram Lim e a sua equipa, procurando compreender se a doença do paciente poderia resultar de mutações genéticas que interferem nesta função recém-descoberta da RPA.
“Havia colegas de França, Israel e Austrália a contactarem. Eles só queriam descobrir a causa da doença dos telómeros curtos nos pacientes, para que os pacientes e as suas famílias pudessem compreender o que estava a acontecer e porquê”, disse Lin. “Através de análises bioquímicas, podemos testar a mutação nos pacientes para ver se ela afeta a interação da RPA com a telomerase e dar aos médicos informações sobre a possível causa da doença do paciente”.
Esta pesquisa foi apoiada pelos Institutos Nacionais de Saúde (R01GM153806 e DP2GM150023), pelo Escritório do Vice-Chanceler de Pesquisa da UW-Madison, pela UW Alumni Research Foundation e pelo Departamento de Bioquímica da UW-Madison.
