Um dos maiores desafios no tratamento do cancro é que a mesma terapia pode ser muito eficaz em alguns pacientes, mas completamente ineficaz noutros. Um novo estudo publicado em comunicações da naturezaLiderado pela Dra. Louise Fets, do Laboratório de Ciências Médicas (LMS) do MRC, foi feita uma análise mais detalhada do motivo pelo qual isso acontece. Os pesquisadores se concentraram nos inibidores de PARP, uma classe de medicamentos direcionados ao câncer, e usaram ferramentas avançadas de imagem para rastrear como eles se movem através de amostras de tumores ovarianos.
Os seus resultados mostram que estes medicamentos podem acumular-se nos lisossomas, pequenas estruturas dentro das células que actuam como “centros de reciclagem”. Uma vez dentro, o medicamento pode ficar preso e posteriormente ser liberado, afetando a eficácia do tratamento.
Mapeando como os medicamentos contra o câncer se espalham dentro dos tumores
As opções de tratamento do câncer expandiram-se rapidamente nos últimos anos, melhorando os resultados para muitos pacientes. Os inibidores de PARP, em particular, transformaram o tratamento do câncer de ovário. No entanto, nem todos os pacientes beneficiam e alguns desenvolvem resistência ao longo do tempo. Para que estes medicamentos funcionem, eles devem acumular-se nas células cancerígenas em níveis suficientemente elevados para desencadear a morte celular. Ainda assim, a compreensão dos cientistas sobre como os medicamentos são distribuídos dentro dos tumores e os factores que controlam o processo permanece limitada.
Este estudo mostra que a eficácia depende não apenas de o medicamento atingir o tumor, mas também de como o medicamento se espalha dentro do tumor e nas células individuais. Para estudar isso, os pesquisadores usaram fatias finas de tumores ovarianos que foram removidos de pacientes e mantidos vivos em laboratório. Essas amostras, chamadas de “explantes”, são tratadas com inibidores de PARP para que os cientistas possam observar diretamente como as drogas se movem através do tecido tumoral humano real.
A equipe de pesquisa usou tecnologia de espectrometria de massa para criar mapas detalhados mostrando exatamente onde a droga se acumula. Eles combinaram isso com a transcriptômica espacial, o que lhes permitiu examinar a atividade genética em regiões com níveis altos e baixos de drogas na mesma amostra. Os resultados mostraram diferenças significativas na distribuição de medicamentos dentro de tumores individuais e entre pacientes, mesmo quando se utilizou a mesma dose.
“Um aspecto novo deste estudo é o uso de imagens de espectrometria de massa para medir e visualizar diretamente a captação de drogas no tecido tumoral do paciente. Através do mapeamento espacial de moléculas de drogas, podemos usar a transcriptômica espacial para identificar regiões de níveis altos e baixos de drogas e comparar a expressão genética nas mesmas seções de tecido”, disse a autora sênior Zoe Hall, PhD, professora associada do Departamento de Metabolismo, Digestão e Reprodução do Imperial College London.
Os lisossomos atuam como reservatórios ocultos de drogas
Os pesquisadores descobriram que os lisossomas desempenham um papel central nesta distribuição desigual. Alguns inibidores de PARP são atraídos para esses compartimentos e aí armazenados, em vez de serem distribuídos uniformemente pela célula. Isso cria bolsas internas onde os medicamentos podem se acumular.
Esses lisossomos atuam como depósitos de liberação lenta – retendo o medicamento e liberando-o gradualmente – o que aumenta os níveis de exposição para algumas células e níveis muito mais baixos para outras. Nem todos os inibidores de PARP se comportam da mesma maneira. Estudos descobriram que medicamentos como o rucaparib e o niraparib são afetados por este processo, enquanto outros, como o olaparib, não.
“Ficamos surpresos ao encontrar uma grande diferença no acúmulo de medicamentos no nível unicelular. Essa diferença é impulsionada pelo acúmulo do medicamento nos lisossomos, que atuam como depósitos e aumentam a exposição das células cancerígenas ao medicamento, armazenando e liberando o medicamento quando necessário”, disse a primeira autora Carmen Ramirez Moncayo, Ph.D., pesquisadora de pós-doutorado no LMS.
O que isso significa para o futuro do tratamento do câncer
Os inibidores de PARP têm sido amplamente utilizados para tratar câncer de ovário, mama e próstata e estão sendo testados em muitos outros tipos de câncer. Uma melhor compreensão de como estes medicamentos são armazenados e distribuídos dentro das células pode levar a estratégias de tratamento mais personalizadas que melhoram a eficácia e ao mesmo tempo reduzem a resistência e a recaída.
“Ao compreender como os medicamentos são absorvidos pelas células, podemos entender se isso afeta o motivo pelo qual os medicamentos contra o câncer funcionam em algumas pessoas, mas não em outras. Em última análise, esperamos poder estudar as assinaturas moleculares dos tumores dos pacientes para ajudar a adaptar os tratamentos de uma forma mais personalizada”, disse a autora sênior Louise Fets, Ph.D., chefe do Grupo de Transporte de Medicamentos e Metabolismo Tumoral do LMS.
Este estudo foi realizado utilizando tecido tumoral preservado in vitro. Em pacientes reais, os medicamentos são administrados através da corrente sanguínea e os vasos sanguíneos do tumor são frequentemente desorganizados, o que pode levar ainda mais à distribuição desigual dos medicamentos. Estudos futuros utilizarão modelos animais e populações maiores de pacientes para compreender melhor como a administração de medicamentos, a estrutura do tumor e o armazenamento lisossômico interagem em ambientes clínicos, incluindo o câncer recorrente.
Esta pesquisa foi apoiada por uma bolsa do Conselho de Pesquisa Médica do Cancer Research UK, uma bolsa de doutorado da Parceria de Treinamento em Toxicologia Integrada administrada pela Unidade de Toxicologia MRC e um Fundo Global de Prêmio de Desenvolvimento de Carreira de Câncer para Mulheres da Victoria’s Secret em parceria com Pelotonia e AACR.
