Pesquisadores da Duke University-NUS Medical School descobriram um “interruptor” molecular que determina se as células cancerígenas do pâncreas respondem ou são resistentes à quimioterapia. A descoberta aponta para uma forma de potencialmente transferir alguns dos tumores mais difíceis de tratar para um estado em que os medicamentos existentes possam funcionar de forma mais eficaz.
A pesquisa foi publicada em Jornal de investigação clínicaexplica como essa chave opera no nível molecular. Os resultados sugerem que a terapia direcionada combinada com a quimioterapia padrão pode melhorar os resultados dos pacientes cujos tumores já não respondem ao tratamento.
Por que o câncer de pâncreas é tão difícil de tratar
O câncer de pâncreas é um dos cânceres mais mortais em todo o mundo. Em Singapura, é classificado como o nono cancro mais comum, mas a quarta principal causa de mortes relacionadas com o cancro. Como os sintomas muitas vezes aparecem tarde e os tratamentos atuais têm eficácia limitada, a maioria dos pacientes depende da quimioterapia, que muitas vezes proporciona apenas benefícios limitados.
Na última década, os cientistas identificaram dois subtipos moleculares principais de câncer de pâncreas: clássico e basal. Os tumores do subtipo clássico tendem a ser mais organizados a nível celular e os pacientes com esta forma têm maior probabilidade de responder ao tratamento. Em contraste, os tumores do subtipo basal são mais desorganizados, mais agressivos e frequentemente resistentes à quimioterapia.
É importante ressaltar que as células cancerosas pancreáticas não estão fixadas em um subtipo. Eles podem alternar entre esses estados, desde uma forma mais fácil de tratar até uma forma mais resistente. Essa flexibilidade é chamada de plasticidade das células cancerígenas.
O papel do GATA6 no comportamento tumoral
A equipe se concentrou em um gene chamado GATA6, que ajuda a manter as células cancerígenas do pâncreas em um estado clássico mais estruturado e menos agressivo. Quando os níveis de GATA6 são mais elevados, os tumores tendem a crescer de forma mais organizada e têm maior probabilidade de responder à quimioterapia. Quando os níveis de GATA6 caem, as células perdem esta estrutura, tornam-se mais agressivas e são mais difíceis de tratar.
O principal autor do estudo, professor David Virshup, do Programa Duke-NUS de Câncer e Biologia de Células-Tronco, disse:
“Sabemos que as células cancerígenas do pâncreas podem alternar entre estes dois estados. Mas o que não compreendemos é o mecanismo que impulsiona esta mudança. Ao identificar as vias que inibem o GATA6, podemos agora compreender mais claramente como os tumores se tornam resistentes e como reverter este processo.”
Switches orientados por caminho KRAS e ERK
Os pesquisadores rastrearam mudanças em uma série de sinais nas células cancerígenas do pâncreas. Um gene chamado KRAS, que sofre mutação em quase todos os cânceres de pâncreas, envia sinais de crescimento contínuo que impulsionam o desenvolvimento do tumor. O KRAS transmite esses sinais através de uma proteína parceira chamada ERK, que transmite ainda mais instruções dentro da célula.
Quando a via ERK se torna altamente ativa, protege outra proteína que interfere na produção de GATA6. À medida que os níveis de GATA6 diminuem, as células cancerígenas perdem a sua organização, mudam para um estado basal mais agressivo e tornam-se muito menos responsivas à quimioterapia.
Através de rastreio genético, análise molecular de células cancerígenas e tratamento medicamentoso, a equipa de investigação demonstrou que o bloqueio das vias KRAS e ERK pode aliviar esta inibição. Quando isso acontece, os níveis de GATA6 aumentam novamente. As células cancerosas retornam então a um estado mais organizado e recuperam a sensibilidade à quimioterapia.
Terapia combinada mostra efeito mais forte
O estudo também descobriu que níveis mais elevados do próprio GATA6 tornam as células cancerosas pancreáticas mais sensíveis ao tratamento. Quando os medicamentos que inibem as vias KRAS e ERK são combinados com a quimioterapia padrão, o efeito anticancerígeno é maior do que qualquer uma das abordagens isoladamente. No entanto, este benefício aumentado só ocorreu quando o GATA6 estava presente, destacando o seu papel central na determinação de quais pacientes podem se beneficiar mais da terapia combinada.
As descobertas ajudam a esclarecer por que os pacientes com níveis mais elevados de GATA6 geralmente respondem melhor a certos regimes de quimioterapia. Eles também fornecem a base científica para ensaios clínicos em andamento que testam novos tratamentos direcionados ao KRAS e vias relacionadas.
O professor Lok Sheemei, reitor associado interino de pesquisa da Duke University-NUS, disse:
“O cancro do pâncreas continua a ser um dos cancros mais difíceis de tratar. Estas descobertas fornecem uma explicação mecanicista para a razão pela qual os tumores respondem mal à quimioterapia e fornecem estratégias racionais para combinar terapias específicas com medicamentos existentes”.
Implicações mais amplas para outros tipos de câncer causados pelo KRAS
As implicações podem ir além do câncer de pâncreas. Muitos outros cancros causados por mutações no KRAS apresentam alterações semelhantes no comportamento celular e na resposta ao tratamento. Compreender como as células cancerígenas transitam entre diferentes estados pode ajudar os investigadores a abordar a resistência ao tratamento noutros tipos de cancro.
O professor Patrick Tan, presidente e reitor do Departamento de Câncer e Biologia de Células-Tronco da Duke University-NUS, comentou:
“Este trabalho demonstra como a ciência básica pode revelar insights práticos sobre a resistência ao tratamento. Compreender como as células cancerígenas mudam de estado nos dá uma abordagem mais estratégica para projetar terapias combinadas.”
A Duke-NUS Medical School é reconhecida internacionalmente por sua liderança em educação médica e pesquisa biomédica, combinando descobertas fundamentais com experiência translacional para melhorar a saúde em Cingapura e além.
