Um novo estudo do Brasil é publicado na revista Endocrinologia Molecular e Celularrevela como o câncer de pâncreas adquire a capacidade de se espalhar em seus estágios iniciais. Os pesquisadores descobriram que uma proteína chamada periostina, juntamente com as células estreladas do pâncreas, desempenha um papel crucial ao ajudar as células cancerígenas a invadir os nervos próximos. Essa neuroinvasão precoce aumenta o risco de metástase e está intimamente relacionada à agressividade da doença. As descobertas também destacam alvos potenciais para tratamentos de câncer mais precisos e personalizados.
A pesquisa mostra que os tumores pancreáticos não agem sozinhos. Em vez disso, alteram partes do tecido saudável circundante, reprogramando-o eficazmente para apoiar a invasão do cancro. Este processo ajuda a explicar porque é que o cancro do pâncreas é tão difícil de controlar quando começa a espalhar-se.
Um câncer raro com efeitos mortais
A forma mais comum de câncer de pâncreas é o adenocarcinoma, que se desenvolve nas células glandulares que produzem o suco pancreático. Este tipo é responsável por aproximadamente 90% de todos os diagnósticos de câncer de pâncreas. Embora o câncer de pâncreas não seja um dos cânceres mais comumente diagnosticados, é conhecido por ser particularmente agressivo. Sua taxa de mortalidade quase corresponde à sua taxa de diagnóstico.
Globalmente, ocorrem aproximadamente 510.000 novos casos de cancro do pâncreas todos os anos, e quase o mesmo número de mortes é notificado todos os anos.
No Brasil, o Instituto Nacional do Câncer (INCA) estima que ocorram aproximadamente 11 mil novos casos e 13 mil mortes a cada ano. “Este é um câncer agressivo e difícil de tratar. Cerca de 10% dos pacientes têm chance de sobrevivência a longo prazo, como cinco anos após o diagnóstico”, disse o oncologista Pedro Luiz Serrano Uson Junior, um dos autores do estudo.
Por que a neuroinvasão é importante
Uma das razões pelas quais o câncer de pâncreas é tão perigoso é um processo denominado invasão perineural. Isso ocorre quando as células cancerígenas entram no nervo e se espalham ao longo do nervo. Esse processo causa dor intensa e também ajuda os tumores a atingirem outras partes do corpo com mais facilidade. “A invasão perineural é um sinal de agressividade do câncer”, explica Uson.
Como os nervos conectam diferentes áreas do corpo, as células cancerígenas que entram nessas vias ganham novas maneiras de se expandir.
Mapeando os sistemas de suporte ocultos dos tumores
O estudo foi realizado no Centro de Pesquisa em Doenças Inflamatórias (CRID), um dos Centros de Pesquisa, Inovação e Difusão (Cepid) da FAPESP. O estudo foi liderado pelo investigador Carlos Alberto de Carvalho Fraga, tendo Helder Nakaya como investigador principal. Nakaya também é pesquisador sênior do Hospital Einstein Israel e professor da Faculdade de Farmácia da Universidade de São Paulo.
Para descobrir como ocorre a invasão neural, a equipe usou ferramentas avançadas para analisar a atividade de milhares de genes em células individuais enquanto mapeava sua localização exata no tecido tumoral. “Conseguimos integrar dados de dezenas de amostras com resolução extremamente poderosa”, disse Nakatani.
Os investigadores examinaram 24 amostras de cancro do pâncreas e descobriram que o estroma (o tecido conjuntivo que suporta os tumores) desempenha um papel activo na progressão do cancro, em vez de actuar como uma estrutura passiva.
O papel da periostina e da remodelação tecidual
Uma das descobertas mais importantes do estudo envolve o pâncreas e as células estreladas que produzem grandes quantidades de periostina. Esta proteína é conhecida pela sua capacidade de remodelar a matriz extracelular (estrutura que organiza e mantém o tecido saudável).
As células tumorais dependem de grandes mudanças nesta matriz para atravessar o tecido e alcançar os nervos próximos. Este processo de remodelação envolve enzimas especializadas e extensa destruição tecidual. “A periostina participa dessa remodelação, abrindo caminho para a invasão das células tumorais”, explica Nakaya. Uma vez que as células cancerígenas atingem um nervo, ele pode funcionar como uma “estrada” para ajudá-las a se espalharem ainda mais.
Por que é difícil que os tratamentos cheguem aos tumores
À medida que o ambiente do tumor muda, desencadeia uma resposta desmoplásica. Isso envolve o acúmulo de tecido fibroso denso feito de células e proteínas ao redor do tumor, tornando a área rígida e inflamada. O tecido endurecido torna mais difícil a penetração dos medicamentos quimioterápicos e imunoterápicos nos tumores.
Este microambiente protetor permite que as células cancerosas sobrevivam e continuem a se espalhar. “É por isso que o cancro do pâncreas continua tão difícil de tratar”, disse Uson.
A propagação precoce pode levar a resultados adversos
Uson disse que a capacidade do tumor de se infiltrar nos tecidos circundantes é uma das principais razões para as más perspectivas de muitos pacientes. “A invasão perineural é um sinal de que as células cancerosas adquiriram motilidade. Elas escapam da massa tumoral, viajam através do tecido saudável e atingem os nervos e os tratos linfáticos, que os transportam para outras áreas do corpo e promovem o desenvolvimento de metástases”.
Mais da metade dos casos de câncer de pâncreas apresentam sinais de invasão perineural em estágio inicial. No entanto, esta propagação geralmente só é descoberta após a cirurgia. “Infelizmente, descobrimos infiltração perineural depois que ela já havia ocorrido. Ela só foi vista na peça cirúrgica quando foi realizada uma biópsia”, disse Uson.
metas promissoras
Dados estes desafios, os investigadores acreditam que a periostina é um alvo promissor para tratamentos futuros. Reduzir sua atividade ou remover as células estreladas que o produzem pode ajudar a limitar a invasão nervosa e retardar a capacidade de propagação do câncer. “Este trabalho aponta abordagens que podem orientar futuros tratamentos para o câncer de pâncreas”, disse Nakaya.
Os ensaios clínicos noutros tipos de cancro já estão a testar anticorpos concebidos para bloquear a periostina. Nakaya disse que estes esforços podem ajudar a determinar se a mesma abordagem funciona no cancro do pâncreas.
Uson observou que esta estratégia é consistente com a mudança mais ampla em direção à medicina de precisão. “Se pudéssemos desenvolver anticorpos ou medicamentos que bloqueiem estas células estreladas, teríamos as ferramentas para evitar que os tumores adquirissem esta capacidade invasiva tão cedo”. Ele acrescentou que atualmente não existem tratamentos direcionados especificamente à invasão perineural e que esta terapia também pode beneficiar pacientes com outros tipos de câncer, incluindo câncer de intestino e de mama.
Além de identificar novos alvos terapêuticos, o estudo destaca o poder da análise avançada de dados utilizando bases de dados públicas. “Conseguimos fazer e responder novas questões que os autores originais não haviam considerado”, disse Nakatani.
O próximo passo, dizem os pesquisadores, é traduzir esses insights em tratamentos que funcionem antes do início da invasão. “A medicina de precisão continua a avançar. No futuro, trataremos pacientes com base em alterações genómicas e moleculares, em vez de tipos específicos de tumores. Este é um grande avanço na oncologia”, concluiu Uson.
