Cientistas do Weill Cornell Medical College descobriram um culpado surpreendente que pode contribuir para a demência: os radicais livres produzidos em regiões específicas das células de suporte do cérebro, chamadas astrócitos. O estudo foi publicado em 4 de novembro metabolismo naturaldescobriram que o bloqueio desse local específico reduzia a inflamação e protegia os neurônios. Estes resultados fornecem uma nova estratégia promissora para o tratamento de doenças neurodegenerativas, como a demência frontotemporal e a doença de Alzheimer.
“Estou muito entusiasmada com o potencial de tradução deste trabalho”, disse a colíder do estudo Anna Orr, Ph.D., professora associada de Nan e Stephen Swid de pesquisa sobre demência frontotemporal no Phil Family Brain and Mind Institute e membro do Weill Cornell Appel Alzheimer’s Institute. “Agora podemos atingir mecanismos específicos e rastrear os locais exatos associados à doença”.
Como as mitocôndrias e os radicais livres afetam o cérebro
O estudo concentrou-se nas mitocôndrias, as estruturas celulares produtoras de energia que convertem os alimentos em energia utilizável. Durante esse processo, as mitocôndrias liberam espécies reativas de oxigênio (ROS) – moléculas comumente conhecidas como radicais livres. Em níveis normais, as ERO ajudam a regular as funções celulares básicas, mas a produção excessiva ou prematura pode danificar as células.
“Décadas de pesquisa implicaram EROs mitocondriais em doenças neurodegenerativas”, disse Adam Orr, Ph.D., professor assistente de pesquisa em neurociência no Phil Family Brain and Mind Institute da Weill Cornell University, que co-liderou o trabalho.
Devido a esta ligação, os cientistas têm vindo a testar antioxidantes como formas potenciais de neutralizar espécies reativas de oxigénio e retardar a neurodegeneração. No entanto, estes ensaios clínicos falharam em grande parte. “Essa falha pode estar relacionada à incapacidade dos antioxidantes de bloquear as ERO na fonte e bloquear seletivamente as ERO sem alterar o metabolismo celular”, explicou o Dr. Adam Orr.
Nova maneira de impedir os radicais livres prejudiciais
Como pesquisador de pós-doutorado, o Dr. Orr desenvolveu uma plataforma de descoberta de medicamentos com o objetivo de encontrar moléculas que inibem especificamente as ERO em um único local mitocondrial, deixando a função normal intacta. Através desta abordagem, a equipe de pesquisa identificou um grupo de compostos chamados S3QEL (“Sequel”) que têm o potencial de bloquear a atividade prejudicial das EROs.
Os pesquisadores se concentraram no Complexo III, um local mitocondrial conhecido por produzir ERO que pode vazar para outras partes da célula, potencialmente causando danos. Para sua surpresa, o excesso de ERO não veio dos neurônios, mas dos astrócitos – células não neuronais que fornecem suporte estrutural e metabólico aos neurônios.
“Quando adicionamos o S3QEL, encontramos uma proteção neuronal significativa, mas apenas na presença de astrócitos”, disse Daniel Barnett, estudante de pós-graduação no laboratório de Orr e principal autor do estudo. “Isso sugere que as ERO do complexo III causam pelo menos alguma patologia neuronal”.
Outras experiências mostraram que quando os astrócitos foram expostos a factores relacionados com doenças, tais como moléculas inflamatórias ou proteínas associadas à demência, incluindo beta-amilóide, a sua produção mitocondrial de ERO aumentou dramaticamente. O tratamento com S3QEL suprimiu amplamente este aumento, enquanto o bloqueio de outras fontes de ERO não produziu o mesmo efeito.
Barnett descobriu que as ERO oxidam certas proteínas imunológicas e metabólicas associadas a doenças neurológicas, alterando assim a atividade de milhares de genes associados à inflamação e à demência.
“A precisão destes mecanismos não foi apreciada antes, especialmente nas células cerebrais”, diz a Dra. Anna Orr. “Isso sugere um processo muito sutil no qual gatilhos específicos induzem ERO de locais mitocondriais específicos a afetar alvos específicos”.
Resultados promissores em modelos animais
Quando a equipe injetou compostos S3QEL em camundongos modelo de demência frontotemporal, eles observaram redução da ativação de astrócitos, redução dos níveis de expressão de genes inflamatórios e redução das modificações da tau associadas à demência. É importante notar que estes efeitos ocorrem mesmo que o tratamento seja iniciado após o desenvolvimento dos sintomas.
O tratamento prolongado aumenta a expectativa de vida, é bem tolerado e não produz efeitos colaterais significativos. A Dra. Anna Orr atribui isso aos efeitos altamente direcionados do composto.
A equipe planeja continuar desenvolvendo o composto S3QEL em colaboração com o químico medicinal Subhash Sinha, Ph.D. Dr. Subhash Sinha é professor de pesquisa em neurociência no Brain and Mind Institute e membro do Appel Alzheimer’s Institute da Weill Cornell University.
Eles também planejam estudar como os genes relacionados a doenças afetam a produção de EROs e se certas variantes genéticas que aumentam ou diminuem o risco de demência podem fazê-lo alterando a atividade mitocondrial de EROs.
Mudando a maneira como os cientistas pensam sobre os radicais livres
“Esta pesquisa realmente muda a maneira como pensamos sobre os radicais livres e abre muitos novos caminhos de pesquisa”, disse o Dr. Adam Orr. A revista destaca o potencial destas descobertas para abrir novos métodos de investigação em doenças inflamatórias e neurodegenerativas.
