Cientistas da UC San Diego descobriram a enzima que causa a fragmentação cromossômica, um evento genético dramático no qual um cromossomo se quebra em vários pedaços que são então costurados na ordem errada. Esta reorganização caótica permite que as células cancerígenas evoluam rapidamente e se tornem resistentes ao tratamento. Embora a fragmentação cromossómica tenha sido reconhecida pela primeira vez como uma força importante na progressão do cancro há mais de uma década, os investigadores não sabiam exactamente o que a impulsionava. Novas descobertas publicadas em ciênciarevela o porquê e aponta para novas estratégias potenciais para o tratamento de alguns dos cancros mais agressivos.
As células cancerosas usam uma variedade de estratégias para sobreviver aos tratamentos, mas a fragmentação cromossômica se destaca devido à sua escala. Em vez de acumular mutações gradualmente ao longo do tempo, este processo pode produzir dezenas ou mesmo centenas de alterações genéticas num único evento catastrófico. O resultado é uma evolução rápida que torna os tumores mais difíceis de controlar.
A cromomíse também é comum. A investigação mostra que cerca de um quarto dos cancros apresentam sinais deste tipo de danos cromossómicos e, em alguns cancros, a proporção é ainda maior. Quase todos os osteossarcomas (uma forma agressiva de câncer ósseo) apresentam evidências de fragmentação cromossômica, e muitos cânceres cerebrais apresentam níveis particularmente elevados.
“Esta descoberta finalmente revela a ‘faísca’ molecular que desencadeia uma das formas mais agressivas de rearranjos do genoma no câncer”, disse o autor sênior Don Cleveland, MD, professor de medicina celular e molecular na Escola de Medicina da UC San Diego e membro do Centro de Câncer Moores da UC San Diego. “Ao encontrar os factores que perturbam os cromossomas em primeiro lugar, temos agora um novo ponto de intervenção acionável para retardar a evolução do cancro”.
Como o N4BP2 danifica o DNA dentro dos micronúcleos
A fragmentação cromossômica começa quando erros durante a divisão celular prendem cromossomos únicos em compartimentos pequenos e frágeis chamados micronúcleos. Quando um micronúcleo se rompe, os cromossomos internos ficam expostos. Nesse ponto, torna-se suscetível a nucleases (enzimas que podem cortar cadeias de DNA).
Até agora, os investigadores não sabem qual a nuclease que desencadeia esta reação em cadeia prejudicial, tornando impossível conceber terapias destinadas a interrompê-la.
Para encontrar o culpado, a equipe usou um método de triagem baseado em imagens para examinar sistematicamente todas as nucleases humanas conhecidas e previstas. Eles monitoraram o comportamento de cada enzima nas células cancerígenas vivas. Uma enzima, N4BP2, se destacou. Tem a capacidade única de entrar em micronúcleos e fragmentar o DNA em seu interior.
Os pesquisadores então testaram se o N4BP2 causa diretamente a fragmentação cromossômica. Quando removeram a enzima das células cancerígenas do cérebro, a fragmentação cromossômica caiu drasticamente. Em contraste, quando forçaram o N4BP2 para dentro do núcleo, os cromossomas intactos fragmentaram-se, mesmo em células saudáveis.
“Essas experiências nos mostraram que o N4BP2 não está apenas envolvido na fragmentação cromossômica. Também é suficiente para causar fragmentação cromossômica”, disse a primeira autora Ksenia Krupina, Ph.D., pós-doutoranda na Universidade da Califórnia, em San Diego. “Esta é a primeira explicação molecular direta de como começa a fragmentação catastrófica dos cromossomos.”
Ligação a tumores agressivos e DNA extracromossômico
A equipe também examinou mais de 10.000 genomas de câncer em vários tipos de tumores. Os cancros com níveis mais elevados de actividade N4BP2 apresentaram significativamente mais fragmentação cromossómica e rearranjos estruturais em grande escala. Esses tumores também apresentam quantidades aumentadas de DNA extracromossômico (ecDNA), segmentos circulares de DNA que geralmente carregam genes promotores do câncer e estão intimamente associados ao crescimento invasivo e à resistência aos tratamentos.
Os tumores ricos em ecDNA estão entre os mais difíceis de tratar. Como resultado, o ecDNA atraiu interesse científico significativo e foi nomeado um dos Grandes Desafios do Câncer pelo Instituto Nacional do Câncer e pela Cancer Research UK. Novas descobertas sugerem que o ecDNA não é um fenômeno separado, mas uma consequência posterior da fragmentação cromossômica. Ao colocar o N4BP2 bem no início deste processo, este estudo destaca um ponto de entrada crítico para a compreensão e potencial controle de algumas das formas mais instáveis e perigosas de instabilidade genômica no câncer.
“Compreender o que desencadeia a fragmentação cromossômica nos dá uma nova maneira de pensar sobre como preveni-la”, disse Cleveland. “Ao visar o N4BP2 ou as vias que o ativam, poderemos ser capazes de limitar o caos genômico que permite que os tumores se adaptem, recaiam e desenvolvam resistência aos medicamentos”.
Outros coautores do estudo incluem Alexander Goginashvili, Michael W. Baughn, Stephen Moore, Christopher D. Steele, Amy T. Nguyen, Daniel L. Aart, Malhotra e David Jenkins. Jenkins, Andrew K. Shiau, Yohei Miyake, Tomoyuki Koga, Shunichiro Miki, Frank B. Furnari e Lmil B. Alexandrov), Koeppel e Peter J. Campbell, ambos da Universidade da Califórnia, San Diego e da Jonas University of Cambridge e do Wellcome Trust Sanger Institute.
Esta pesquisa foi financiada em parte pelos Institutos Nacionais de Saúde (bolsas R35GM122476, R01 ES030993-01A1, R01ES032547-01, U01CA290479-01, R01CA269919-01, R56 NS080938).
