A dor pode ser desagradável, mas na maioria dos casos desempenha um papel vital e pode até salvar vidas. A dor breve pode servir como um sinal de alerta para nos proteger de perigos. Quando você bate em uma panela quente, dá uma topada com o dedo do pé ou bate a cabeça, seu sistema nervoso imediatamente diz “Ai!” Isso irá encorajá-lo a recuar antes que ocorram mais danos. A dor passa, seu corpo cura e você se lembra do que não fazer na próxima vez.
A dor crônica, entretanto, é uma história completamente diferente. Nesse caso, os sinais de alerta não param mesmo após a cicatrização da lesão. Para aproximadamente 50 milhões de americanos, a dor torna-se uma companheira constante e invisível que pode durar anos ou mesmo décadas. “Esta não é apenas uma lesão que não pode ser curada, é um estímulo para o cérebro que se tornou sensibilizado e hiperativo”, explica o neurocientista J. Nicholas Betley, da Universidade da Pensilvânia. “Determinar como acalmar esta informação pode levar a melhores tratamentos”.
Betley, juntamente com colaboradores da Universidade de Pittsburgh e do Scripps Research Institute, descobriram uma peça importante do quebra-cabeça da dor crônica. Seu estudo identificou um grupo específico de células-tronco cerebrais chamadas neurônios que expressam o receptor Y1 (Y1R), localizados no núcleo parabraquial lateral (lPBN). Esses neurônios são ativados em estados de dor sustentada, mas também processam sinais relacionados à fome, ao medo e à sede. Isto sugere que o cérebro pode ajustar a sua resposta à dor quando outras necessidades mais urgentes requerem atenção.
Os resultados da pesquisa foram publicados em naturezasugerindo que o alívio pode ser possível porque, como escrevem os pesquisadores, “certos circuitos no cérebro podem reduzir a atividade dos neurônios que transmitem sinais de dor”.
Rastreando a dor no cérebro
A equipe de Betley colaborou com o Laboratório Taylor da Universidade de Pittsburgh para usar imagens de cálcio para observar a atividade neuronal em tempo real em modelos animais de dor de curto e longo prazo. Eles observaram que os neurônios Y1R não respondiam apenas a rápidas crises de dor; Em vez disso, eles descarregam continuamente durante períodos prolongados de dor, um fenômeno conhecido como “atividade tetânica”.
Betley comparou isso a uma situação em que o motor continua funcionando mesmo depois de desligado. Mesmo quando a recuperação física parece estar completa, os sinais de dor continuam a soar em segundo plano. Esta atividade nervosa contínua pode explicar por que algumas pessoas continuam a sentir dor muito depois de uma lesão ou cirurgia.
O estudo surgiu de uma observação inesperada que Betley fez depois de ingressar na Penn State em 2015: a fome parecia reduzir a dor crônica.
“Pela minha própria experiência, sinto que quando você está com muita fome, você faz quase qualquer coisa para conseguir comida”, disse ele. “Quando se trata de dor crônica e persistente, o Starvation parece ser mais eficaz na redução da dor do que o Advil”.
Essa percepção inspirou uma investigação mais aprofundada. O ex-aluno de pós-graduação Nitsan Goldstein descobriu que outros estados-chave de sobrevivência – como a sede e o medo – também podem suprimir a dor a longo prazo. A equipa de investigação, trabalhando com o Laboratório Kennedy em Scripps, mostrou que quando a sobrevivência imediata tem precedência, o núcleo parabraquial do cérebro pode filtrar a informação sensorial para reduzir a dor.
“Isto diz-nos que o cérebro deve ter uma forma intrínseca de dar prioridade às necessidades urgentes de sobrevivência em detrimento da dor, e esperamos encontrar os neurónios responsáveis por esta mudança”, disse Goldstein.
Uma parte fundamental dessa mudança é o neuropeptídeo Y (NPY), uma molécula sinalizadora que ajuda o cérebro a lidar com demandas concorrentes. Quando a fome ou o medo têm precedência, o NPY atua nos receptores Y1 no núcleo parabraquial para inibir os sinais de dor contínuos.
“É como se o cérebro tivesse um interruptor de cancelamento integrado”, explica Goldstein. “Se você está morrendo de fome ou enfrentando um predador, não pode se permitir uma dor persistente. Os neurônios ativados por essas outras ameaças liberam NPY, e o NPY acalma o sinal de dor para que outras necessidades de sobrevivência tenham prioridade.”
sinais dispersos
Os pesquisadores também caracterizaram as propriedades moleculares e anatômicas dos neurônios Y1R no IPBN. Eles descobriram que os neurônios Y1R não formavam duas populações anatômicas ou moleculares organizadas. Em vez disso, esses neurônios estão dispersos entre muitos outros tipos de células.
“É como olhar para carros num estacionamento”, disse Betley. “Esperávamos que todos os neurônios Y1R fossem como um monte de carros amarelos estacionados juntos, mas aqui os neurônios Y1R são como tinta amarela espalhada sobre carros vermelhos, azuis e verdes. Não temos certeza. Por quemas pensamos que esta distribuição em mosaico pode permitir ao cérebro inibir diferentes tipos de estímulos dolorosos em múltiplos circuitos. “
Explorando o tratamento da dor
Esta descoberta entusiasma Betley a explorar ainda mais seu potencial “para explorar a atividade neural Y1 como um biomarcador para dor crônica, algo que faltava há muito tempo aos desenvolvedores de medicamentos e aos médicos”, disse ele.
“Agora, um paciente pode ir a um cirurgião ortopédico ou a um neurologista sem nenhuma lesão óbvia. Mas ainda sente dor”, disse ele. “O que mostramos é que o problema pode não ser os nervos no local da lesão, mas os próprios circuitos cerebrais. Se pudermos atingir esses neurônios, isso abrirá um novo caminho para o tratamento.”
O estudo também sugere que intervenções comportamentais como exercícios, meditação e terapia cognitivo-comportamental podem afetar a forma como esses circuitos cerebrais disparam, assim como a fome e o medo fazem no laboratório.
“Mostramos que este circuito é flexível e pode ser aumentado ou diminuído”, disse ele. “Então, o futuro não é apenas Sobre como projetar pílulas. Também envolve como o comportamento, o treinamento e o estilo de vida mudam a forma como esses neurônios codificam a dor. “
J Nicholas Betley é professor associado do Departamento de Biologia da Faculdade de Artes e Ciências da Universidade da Pensilvânia.
Na época deste estudo, Nitsan-Goldstein era estudante de graduação no Laboratório Betley da Faculdade de Artes e Ciências da Universidade da Pensilvânia. Atualmente é pesquisador de pós-doutorado no MIT.
Autores adicionais incluem Michelle Awh, Lavinia Boccia, Jamie RE Carty, Ella Cho, Morgan Kindel, Kayla A. Kruger, Emily Lo, Erin L. Marble, Nicholas K. Smith, Rachael E. Villari e Albert TM Yeung, Penn College of Arts e Ciências; Niklas Blank e Christoph A. Thaiss, Escola de Medicina Penn Perelman; e Melissa J. Chee, Carleton University e Yasmina Dumiaty; Rajesh, Faculdade de Medicina Khanna da Universidade da Flórida; Ann Kennedy e Amadeus Mays, do Scripps Research Institute; e Heather N. Allen, Tyler S. Nelson e Bradley K. Taylor da Universidade de Pittsburgh.
Esta pesquisa foi apoiada pela Fundação Klingenstein, pela Escola de Artes e Ciências da Universidade da Pensilvânia e pelos Institutos Nacionais de Saúde (bolsas F31DK131870, 1P01DK119130, 1R01DK133399, 1R01DK124801, 1R01NS134976, F32NS128392, K00NS124190, F32DK135401, T32DK731442, R61NS126026, R01NS120663, R01NS134976-02, R00MH117264, 1DP1DK140021-01), National Science Foundation Graduate Research Fellowship Program, publicado Lavarnik Family Foundation Fellowship, American Neuromuscular Foundation Development Grant, American Heart Association (25POST1362884), Swiss National Science Foundation (206668), Canadian Institutes of Health Research Project Grant (PJT-175156), Simons Foundation, McKnight Foundation Scholar Award e Pew Biomedical Scholar Award.
