Na doença de Alzheimer, a causa mais comum de demência, a microglia (células imunológicas do cérebro) desempenha um papel duplo. Eles podem proteger o cérebro, eliminando detritos nocivos ou, sob certas condições, causar danos e inflamação. A forma como estas células se comportam pode influenciar fortemente o desenvolvimento da doença.
Cientistas da Escola de Medicina Icahn no Monte Sinai, juntamente com investigadores do Instituto Max Planck de Biologia e Envelhecimento em Colónia, Alemanha, da Universidade Rockefeller, da Universidade da Cidade de Nova Iorque e de outros parceiros internacionais, descobriram um grupo único de microglia que parece proteger o cérebro. A descoberta poderá abrir caminho para novas estratégias de tratamento destinadas a retardar ou prevenir a doença de Alzheimer.
Publicado em ” naturezaA equipe descobriu que a microglia tinha níveis mais baixos de um fator de transcrição chamado PU.1 e maior expressão de um receptor chamado CD28, que ajuda a reduzir a inflamação no cérebro. Estas micróglias especializadas também retardam a formação de placas amilóides e a propagação de proteínas tau tóxicas, ambas características importantes da doença de Alzheimer.
PU.1 é uma proteína que se liga a regiões específicas do DNA e ajuda a controlar quais genes são ativados ou silenciados. O CD28 está presente na superfície das células T e serve como um receptor de sinalização que suporta a ativação e comunicação das células imunológicas.
Como funciona a microglia protetora
Usando modelos de camundongos com doença de Alzheimer e amostras de células e tecidos cerebrais humanos, os pesquisadores mostraram que a redução dos níveis de PU.1 promove a expressão de receptores imunomoduladores normalmente encontrados nos linfócitos pela microglia. Embora estas micróglias protetoras constituam apenas uma pequena porção do número total de micróglias, os seus efeitos são generalizados: suprimem a inflamação em todo o cérebro, ajudando a proteger a memória e a sobrevivência dos ratos.
Quando os cientistas removeram o CD28 deste subconjunto específico da micróglia, a inflamação piorou e o crescimento da placa aumentou, confirmando que o CD28 desempenha um papel importante na manutenção destas células protetoras do cérebro ativas.
“Microglia não são apenas respondedores destrutivos à doença de Alzheimer, eles também podem se tornar protetores do cérebro”, disse Anne Schaefer, Ph.D., professora do Departamento de Neurociências da Família Nash na Escola de Medicina Icahn, codiretora do Centro de Biologia Glial do Friedman Brain Institute, diretora do Instituto Max Planck para a Biologia do Envelhecimento e autora sênior do artigo. “Esta descoberta amplia as nossas observações anteriores sobre a notável plasticidade dos estados microgliais e o seu importante papel nas diferentes funções cerebrais. Também destaca a importância crítica da colaboração internacional na condução do progresso científico.”
“Notavelmente, moléculas que os imunologistas sabem há muito tempo que funcionam nos linfócitos B e T também regulam a atividade da microglia”, acrescentou Alexander Tarakhovsky, Ph.D., professor de imunologia, virologia e microbiologia na Universidade Rockefeller e coautor do artigo. “Esta descoberta surge num momento em que as células T reguladoras estão a ganhar amplo reconhecimento como mestres reguladores da imunidade, destacando uma lógica comum de regulação imunitária entre os tipos de células. Também abre caminho para estratégias de imunoterapia para a doença de Alzheimer.”
Pistas genéticas podem reduzir o risco de Alzheimer
O estudo amplia descobertas genéticas anteriores de Alison M. Goate, Ph.D., Professor de Genômica Gene C. e James W. Crystal, presidente do Departamento de Genética e Ciências do Genoma da Escola de Medicina Icahn e diretor fundador do Centro de Doenças de Alzheimer Ronald M. Loeb no Monte Sinai e coautor sênior do estudo. O trabalho anterior do Dr. Goate identificou uma variante genética comum no SPI1, o gene responsável pela produção de PU.1, que está associada a um risco reduzido de doença de Alzheimer.
“Esses resultados fornecem uma explicação mecanicista do motivo pelo qual níveis mais baixos de PU.1 estão associados à redução do risco da doença de Alzheimer”, disse o Dr. Goate.
Novas abordagens à imunoterapia para a doença de Alzheimer
A descoberta da relação PU.1-CD28 fornece uma nova estrutura molecular para a compreensão de como a microglia protege o cérebro. Também reforça a ideia de que direcionar a atividade microglial com terapias imunológicas pode alterar o curso da doença de Alzheimer.
Esta pesquisa foi apoiada pelos Institutos Nacionais de Saúde, pelo Conselho Europeu de Pesquisa, pela Fundação Stavros Niarchos, pela Cure Alzheimer’s Foundation, pela Freedom Together Foundation, pela Belfer NeurodeGeneration Alliance Grant, pelo Massachusetts Life Sciences Center, pela Robin Chemers Neustein Postdoctoral Fellowship, pela Alfred P. Sloan Foundation, pela Alzheimer’s Association, pela BrightFocus Foundation, pela National Multiple Sclerosis Society e por prêmios de ciências clínicas e translacionais.
