Pesquisadores da Faculdade de Medicina da Universidade de Stanford identificaram etapas biológicas que podem explicar como as vacinas contra a COVID-19 baseadas em mRNA podem, em casos raros, causar inflamação cardíaca em alguns adolescentes e homens adultos jovens. O seu trabalho também aponta para estratégias potenciais para reduzir este risco.
Ao combinar técnicas laboratoriais modernas com dados previamente publicados de indivíduos vacinados, a equipe descobriu uma resposta imunológica em dois estágios. Nesse processo, a vacina ativa um tipo de célula imunológica e depois estimula outro tipo de célula imunológica. Juntas, essas respostas imunológicas desencadeiam inflamação, danificando os cardiomiócitos e desencadeando efeitos inflamatórios adicionais.
A vacina permanece altamente segura e eficaz
As descobertas ocorrem apesar do fato de as vacinas de mRNA contra a COVID-19 terem sido administradas bilhões de vezes em todo o mundo e continuarem a demonstrar um excelente histórico de segurança, disse Joseph Wu, MD, diretor do Stanford Cardiovascular Institute.
“As vacinas MRNA desempenharam um papel importante na mitigação da pandemia de COVID-19”, disse Simon H. Stertzer Wu, MD, professor de medicina e radiologia. “Sem estas vacinas, mais pessoas ficarão doentes, mais pessoas serão gravemente afetadas e mais pessoas morrerão”.
As vacinas de mRNA são consideradas um grande avanço porque podem ser desenvolvidas rapidamente, adaptadas à medida que o vírus muda e personalizadas para diferentes patógenos. Ainda assim, como acontece com qualquer intervenção médica, cada pessoa responde de forma diferente.
Compreendendo a miocardite associada à vacina
Um efeito colateral incomum, mas documentado, das vacinas de mRNA contra a COVID-19 é a miocardite, inflamação do músculo cardíaco. Os sintomas incluem dor no peito, falta de ar, febre e palpitações cardíacas. Estes sintomas ocorrem na ausência de infecção viral, geralmente dentro de um a três dias após a vacinação.
A maioria dos indivíduos afetados apresenta níveis sanguíneos elevados de troponina cardíaca, um marcador amplamente utilizado de dano ao músculo cardíaco. (A troponina cardíaca normalmente é encontrada apenas no músculo cardíaco. Quando encontrada circulando no sangue, indica danos às células do músculo cardíaco.)
A condição ocorre em cerca de uma em cada 140 mil pessoas após a primeira dose da vacina, aumentando para cerca de 32 mil após a segunda dose. A taxa de incidência é mais elevada entre homens com 30 anos ou menos, afetando aproximadamente 1 em 16.750 vacinados.
Os resultados geralmente são leves e temporários
Wu enfatizou que a maioria dos casos de miocardite relacionada à vacinação se resolve rapidamente, com preservação total ou recuperação da função cardíaca.
“Isto não é um ataque cardíaco no sentido tradicional”, disse ele. “Os ataques cardíacos mais comuns não ocorrem com vasos sanguíneos bloqueados. Quando os sintomas são leves e a inflamação não causa danos estruturais ao coração, simplesmente observamos esses pacientes para garantir que se recuperem”.
No entanto, em casos raros, a inflamação grave pode causar lesões graves, levando à hospitalização, tratamento em cuidados intensivos ou morte.
“Mas a COVID-19 é pior”, disse Wu. Ele observou que a infecção por COVID-19 tem cerca de 10 vezes mais probabilidade de causar miocardite do que uma vacina contra COVID-19 baseada em mRNA, além dos muitos outros riscos representados pela doença.
Observe a resposta imunológica com atenção
Wu é o autor sênior do estudo, publicado em 10 de dezembro em Medicina Translacional Científicae o ex-bolsista de pós-doutorado de Stanford, Masataka Nishiga, MD, PhD, agora na Ohio State University. O principal autor do estudo é o Dr. Cao Xu, que também é pós-doutorado na Universidade de Stanford.
“Os cientistas médicos têm certeza de que o próprio coronavírus pode causar miocardite”, disse Wu. “Em menor grau, o mesmo pode acontecer com a vacina de mRNA. A questão é: por quê?”
O suspeito foi identificado
Para responder a esta questão, a equipa analisou amostras de sangue de indivíduos vacinados, incluindo alguns com miocardite. Quando compararam estas amostras com amostras de pessoas que não desenvolveram inflamação cardíaca, duas proteínas se destacaram.
“Surgiram duas proteínas chamadas CXCL10 e IFN-gama. Acreditamos que essas duas proteínas são as principais causas da miocardite”, disse Wu.
CXCL10 e IFN-γ são citocinas, moléculas sinalizadoras usadas pelas células do sistema imunológico para comunicar e coordenar suas atividades.
Como as células imunológicas interagem após a vacinação
Os pesquisadores cultivaram células imunológicas humanas chamadas macrófagos em placas de laboratório e as expuseram à vacina de mRNA. Os macrófagos atuam como respondedores precoces da defesa imunológica.
Após a exposição, os macrófagos liberam uma variedade de citocinas, das quais os níveis de CXCL10 são particularmente elevados. O seu comportamento correspondia estreitamente às respostas imunitárias previamente documentadas em pessoas vacinadas.
Quando as células T são adicionadas ao sistema diretamente ou por exposição ao fluido de uma cultura de macrófagos, as células T começam a produzir grandes quantidades de IFN-γ. Em contraste, as células T expostas apenas à vacina não apresentaram tal aumento. Estas descobertas indicam que os macrófagos produzem principalmente CXCL10 e que as células T são a principal fonte de IFN-γ após a vacinação.
Como as citocinas afetam o coração
Para determinar se estas citocinas danificam diretamente o coração, a equipa vacinou ratos machos jovens e observou níveis elevados de troponina cardíaca, indicativos de danos no músculo cardíaco.
Eles também descobriram que células imunológicas, incluindo macrófagos e neutrófilos, haviam entrado no tecido cardíaco. Os neutrófilos são células imunológicas de curta duração que respondem agressivamente às ameaças e são um componente importante do pus. Infiltrados de células imunológicas semelhantes são observados em pessoas que desenvolvem miocardite após a vacinação.
O bloqueio do CXCL10 e do IFN-γ reduz o número dessas células imunológicas que entram no coração e limita os danos aos tecidos saudáveis.
Os pesquisadores também detectaram níveis aumentados de moléculas de adesão nos vasos sanguíneos do coração. Essas moléculas ajudam as células imunológicas a se fixarem nas paredes dos vasos sanguíneos, facilitando a entrada delas no tecido cardíaco.
Tomados em conjunto, estes resultados demonstram que o CXCL10 e o IFN-γ contribuem diretamente para a lesão cardíaca. Bloqueá-los preserva grande parte da resposta imunológica à vacinação, ao mesmo tempo que reduz os sinais de danos cardíacos.
Testando modelos de tecido cardíaco humano
O laboratório de Wu é especializado na conversão de células da pele ou do sangue humano em células-tronco que podem se tornar células do músculo cardíaco, células do sistema imunológico e células dos vasos sanguíneos. Essas células podem se agrupar em pequenos aglomerados pulsantes que imitam vários aspectos da função cardíaca.
Quando estes esferóides cardíacos foram expostos a CXCL10 e IFN-γ coletados de células imunes vacinadas, os marcadores de estresse cardíaco aumentaram dramaticamente. O bloqueio de citocinas com inibidores pode reduzir esse dano.
As medidas da função cardíaca, incluindo a força de contração e o ritmo dos batimentos, são prejudicadas pelas citocinas, mas melhoram quando a sinalização é bloqueada.
Salvo por uma soja
Wu suspeita que um composto dietético amplamente utilizado possa ajudar a proteger o coração. Como a miocardite é mais comum em homens e o estrogénio tem efeitos anti-inflamatórios, ele revisitou a genisteína, um composto derivado da soja que a sua equipa tinha estudado anteriormente.
Num estudo de 2022 publicado na revista Cell, os investigadores mostraram que a genisteína tem propriedades anti-inflamatórias que podem combater os danos relacionados com a cannabis nos vasos sanguíneos e no tecido cardíaco.
“A genisteína é pouco absorvida quando tomada por via oral”, disse Wu. “Ninguém come muito tofu.”
Testando os efeitos protetores da genisteína
A equipe repetiu seus experimentos enquanto pré-tratava células, esferóides cardíacos e camundongos com genisteína (esta última em grandes doses por via oral). Este tratamento reduziu amplamente os danos cardíacos causados pela vacinação com mRNA ou pela combinação de CXCL10 e IFN-γ.
A genisteína utilizada no estudo foi mais purificada e concentrada do que os suplementos comumente encontrados nas lojas.
“Há razões para acreditar que a resposta inflamatória induzida pela vacina de mRNA pode estender-se a outros órgãos”, disse Wu. “Nós e outros observamos algumas evidências disso nos pulmões, fígado e rins. A genisteína também pode reverter essas alterações.”
Impactos mais amplos além das vacinas contra a COVID-19
A sinalização melhorada de citocinas pode ser uma característica mais ampla das vacinas de mRNA. O IFN-gama, em particular, desempenha um papel fundamental na proteção do corpo contra DNA e RNA estranhos, incluindo material genético viral.
“Seu corpo precisa dessas citocinas para combater os vírus. É fundamental para a resposta imunológica, mas em grandes quantidades pode ser tóxico”, disse Wu. O excesso de IFN-γ pode causar sintomas semelhantes aos da miocardite e degradação das proteínas do músculo cardíaco.
Este risco não se limita às vacinas contra a COVID-19.
“Outras vacinas podem causar miocardite e problemas inflamatórios, mas os sintomas tendem a ser mais difusos”, disse Wu. “Além disso, os riscos das vacinas COVID-19 baseadas em mRNA receberam intenso escrutínio público e cobertura da mídia. Se você tivesse dor no peito por causa da vacina COVID, você iria ao hospital para fazer o teste, e se a troponina sérica fosse positiva, você seria diagnosticado com miocardite.
Financiamento e apoio
Esta pesquisa foi apoiada pelos Institutos Nacionais de Saúde (bolsas R01 HL113006, R01 HL141371, R01 HL141851, R01 HL163680 e R01 HL176822) e pela Fundação Gootter-Jensen.
